lunes, 17 de julio de 2017

LAMARCK Y DARWIN SE UNEN: REVISIÓN GENERAL DE LA DOCTRINA EN MATERIA DE ALEATORIEDAD DE LAS MUTACIONES.


LAMARCK Y DARWIN SE UNEN.
REVISIÓN GENERAL DE LA DOCTRINA EN MATERIA DE ALEATORIEDAD DE LAS MUTACIONES: ESTADO DE LA CUESTIÓN

Dr. Federico Bello Landrove[1]
Salamanca (España), julio de 2017

     El presente artículo es fruto de un esfuerzo personal, desarrollado entre enero de 2016 y julio de 2017, bajo la amable y altruista orientación del Catedrático de Genética y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca, Profesor Doctor Don Rogelio González Sarmiento, quien lo ha valorado expresa e informalmente como "trabajo excelente; trabajo enorme de revisión bibliográfica y puesta al día y, sobre todo, de reflexión sobre el tema de la mutación".



     Nota. Las únicas abreviaturas que se emplean profusamente en el texto son estas dos: TSE (Teoría Sintética de la Evolución) y TE (transposones o Transposable Elements).


RESUMEN o ABSTRACT

     En la línea de la tradición darwinista, la Teoría Sintética de la Evolución (TSE) no ha abdicado hasta ahora del principio fundamental de que todas las mutaciones son aleatorias, tanto en su aparición, como en sus efectos. El autor ha realizado una revisión de investigaciones y estudios contemporáneos en materias tales, como la conexión de las mutaciones con los cambios epigenéticos, la frecuencia mutacional en situaciones de alteración ambiental, la existencia y eficacia de mecanismos mutágenos de respuesta al estrés, la especificidad y reversibilidad de las mutaciones, o la vía de ida y vuelta que lleva de la dominancia a la recesividad en las mutaciones. La conclusión de la revisión es clara: A estas alturas del conocimiento genético, no puede aceptarse empíricamente que las mutaciones sean fruto exclusivamente del error o del azar y, si la TSE insiste en esa afirmación, se halla en pugna con los conocimientos adquiridos en las últimas décadas.


INTRODUCCIÓN

     La brillante y fructífera historia de la Teoría Sintética de la Evolución (TSE) así como el hecho, generalmente reconocido, de que sigue siendo la única teoría científica global en Genética, parece tener una doble consecuencia indeseable. De una parte, muchos de los autores que se adscriben a dicha Teoría insisten en no admitir excepción o paliativo alguno en materias tan básicas y debatidas, como el carácter aleatorio de todas las mutaciones, o el carácter gradual de toda la Evolución (1 - 4). De otra parte, dentro del razonable conservadurismo de los científicos, no se ha producido un enfrentamiento frontal de los muchos estudiosos que no admiten ya los absolutos de la TSE con los estrictos mantenedores de esta, por no creerse aún en condiciones de ofrecer una teoría general alternativa.
     Con todo, la Genética ha progresado de modo enorme durante el periodo -sin duda, muy largo- en que se ha resguardado filosóficamente bajo el paradigma del Neodarwinismo. Las investigaciones han aportado un inmenso caudal de datos que se han ido alejando de la radicalidad de algunos principios teóricos de la TSE (5). Ciertamente, ese progreso no ha sido siempre suficiente ni unívoco, pero sí parece lo bastante claro y abundante como para preguntarnos si la Ciencia genética no conforma ya un cuerpo, cuya forma y tamaño no admiten el vestido doctrinal tejido a mediados del siglo XX. En concreto, se trata de hacer una revisión extensa -la exhaustividad es imposible, para un campo tan amplio- de la siguiente aseveración, probablemente inexacta: todas las mutaciones son fruto del azar, la casualidad y el error, no la consecuencia de factores medioambientales generadores de situaciones de necesidad o estrés en los organismos vivos.
     Puede parecer discutible una revisión del paradigma genético centrada en las mutaciones, habida cuenta de la valoración decreciente que viene dándose a las mismas a la hora de explicar la aparición de nuevos rasgos fenotípicos. Conocemos y compartimos este punto de vista de la Genética contemporánea. No obstante, hemos juzgado esencial el sujetarnos a la cuestión mutacional en el presente trabajo, con un doble objetivo: 1º. Abordar el núcleo duro de la teoría neodarwinista, que parece no sentirse afectada ni concernida cuando aparecen constantes y sustanciales evidencias de cambio individual y evolutivo, pero que no tienen reflejo -al menos, inicial- en el ADN.  2º. Para eludir toda polémica sobre la herencia de los cambios fenotípicos, basada en la negación de efectos evolutivos a cualquier cambio o alteración que no tenga reflejo estrictamente génico en la línea germinal (barrera Weismann) (no obstante, ver (6)).
     Es posible que, del contenido y solidez de la respuesta a tal revisión pueda inferirse alguna consecuencia, respecto al tipo de paradigma teórico que haya que asumir en la Genética del siglo XXI, si es que ya no sirve el de la TSE. Pero llegar a este extremo es algo que excede de la finalidad de este trabajo.


MÉTODO Y SISTEMÁTICA

     Dado el objetivo de este artículo, he trabajado sobre una amplia bibliografía, que se enumera al final del mismo, con especial resalte de aquellos trabajos que me han resultado más relevantes. Dicha bibliografía se ha procurado que corresponda a fechas recientes, para poder ofrecer un estado de la cuestión actualizado.
     Tras haber fijado, con algunas lecturas básicas, los puntos fundamentales a desarrollar en materia de mutaciones, he procedido a elaborar un esquema u orden lógico de la exposición, a fin de tratar un número suficiente de temas con la debida continuidad. En ocasiones, he visto la conveniencia de introducir, como excurso, las réplicas que vienen siendo dadas por las teorías -no solo la TSE- que parecen no aceptar las consecuencias generales a que los genetistas van llegando. En esos casos, he juzgado positivo establecer una especie de diálogo o polémica, para reforzar el punto de vista más aceptado o, en su caso, matizarlo o reducir su alcance.
     El orden expositivo que de dicho método ha brotado, y al que se ajusta la exposición de mi tarea de Revisión Doctrinal, es el siguiente:
1.      De manera perfectamente razonable, la doctrina que estudia la frecuencia y efectos de las mutaciones ha entendido que en aquella y en estos hay que investigar si están ligados a situaciones de necesidad (estrés) en los organismos. Este apartado presenta un carácter ampliamente cuantitativo, al analizar los estados de plus mutación, expresión que he acuñado para evitar la más ambiciosa e imprecisa de hipermutación.
2.      Suponiendo -a tenor de lo que resulte del punto anterior- que el estrés desencadene la aplicación de mecanismos mutágenos evolutivos y preexistentes y, en su consecuencia, de mutaciones que exceden de la ratio casual, será necesario indagar si todo ello supone una respuesta aleatoria y ciega ante una situación genéricamente estresante, o bien acaba produciendo una respuesta específica frente al tipo de estrés que se esté experimentando.
Parece lógico intuir -pero habrá que comprobarlo- que la respuesta general antiestrés y las respuestas particulares actúen de modo sucesivo, siguiendo un proceso progresivamente más específico y concreto.
3.      La importancia, cada vez mayor, que la Genética contemporánea viene concediendo a los transposones (TE) nos ha aconsejado dedicar un apartado del trabajo a indagar si esta peculiar forma de mutación constituye, o no, una posible respuesta específica al estrés y al cambio medioambiental.
4.      Estando los cambios epigenéticos indudablemente vinculados a las exigencias vitales de los organismos y, por ende, a las alteraciones del medio ambiente y al estrés que estas producen, la inducción de mutaciones por medios epigenéticos vincula indirectamente a aquella con una causalidad objetiva. La exposición se reconduce a un silogismo: Si el ambiente incide en la Epigenética, y esta incide en las mutaciones genéticas, entonces el ambiente incide en las mutaciones.
En consecuencia, se impone revisar la bibliografía sobre conexión entre cambios epigenéticos y mutaciones.
5.      Con carácter complementario, habrá que preguntarse si la reversibilidad de las mutaciones existe y si está relacionada, o no, con el retorno del medio ambiente a su situación original. Si así fuere, reforzaría de manera sustancial lo expuesto en el apartado anterior.
6.      El apartado siguiente de mi exposición está dedicado a revisar el estado de la cuestión en materia de dominancia y recesividad de las mutaciones, así como de las causas y alcance de las mismas. Muy en particular, resulta esclarecedor abordar la doctrina existente sobre el paso de las mutaciones recesivas a dominantes, y viceversa, por indudables razones metabólicas, pero también ligadas con la utilidad (viabilidad) para los organismos y su instauración en las poblaciones.
Este punto me parece fundamental, como respuesta, no solo al carácter ciego de las mutaciones, sostenido por la TSE, sino a la consideración reduccionista de la ciencia, como mera búsqueda de respuestas al qué y al cómo de los fenómenos, juzgando acientífico preguntarse por las finalidades (para qué), tan ligadas, por otra parte, al análisis de las causas (o porqués).
7.      La TSE de la evolución -y no solo ella: suele ser un tópico de los creacionistas- ha contraatacado frente a la hipótesis estrés - mutación, con la consideración de que las mutaciones son en su gran mayoría inocuas, neutrales o deletéreas. Consideramos que se trata de una crítica esencialmente filosófica, que no puede imponerse a evidencias empíricas contrarias. No obstante, he juzgado acertado no pasar de largo por ella y hacer una revisión del estado de la doctrina, en lo relativo a la probable existencia de diversos mecanismos evolutivos para paliar los efectos negativos de la plus mutación, si esta fuese indiscriminada.
Entramos aquí en el campo del balance de resultados, es decir, del equilibrio de beneficios y perjuicios que puede asumirse desde un punto de vista biológico.



REVISIÓN DOCTRINAL

1.    INCREMENTO DE LAS TASAS MUTACIONALES, POR EFECTO DE LOS CAMBIOS AMBIENTALES: EL ESTRÉS MUTÁGENO.


1.1.        General aceptación de esta aseveración.

     A estas alturas de la investigación genética, se ha generalizado la aceptación del siguiente dato, formulado de manera más o menos parecida a esta: La tasa mutacional de los seres vivos experimenta un notable incremento, cuando los mismos sufren el estrés derivado del cambio ambiental. Llamarlo hipermutación puede resultar equívoco, así conceptual como cuantitativamente. De tener que acoger un vocablo identificativo, este podría ser el de plus mutación. Entre los artículos que asumen un tratamiento general de este hecho, pueden citarse los recogidos en la siguiente llamada: (7 - 14). En estos trabajos, y en otros muchos que seguidamente se irán citando, hallamos importantes matices o desarrollos, sin apartarse de una misma línea: que la mutación al modo darwinista (fruto del azar y el error) tiene que completarse con la que es fruto de la necesidad de responder a los cambios, tratando de conseguir la adaptación a los mismos. Veamos algunos de esos desarrollos o matices, antes aludidos:
-          Tan verdad como que los cambios ambientales ocasionan incrementos de la tasa mutacional, es lo contrario, es decir, que las mutaciones descienden a niveles mínimos cuando los organismos han logrado una buena adaptación a ambientes muy estables (15).
-          Dentro de ciertos límites y con posibles excepciones, existe una relación directa entre la gravedad del estrés y el incremento de la tasa mutacional: en general, a mayor estrés, mayor incremento de las mutaciones (10).
-          No puede sostenerse en términos concretos que el aumento de la tasa mutacional por estrés suponga siempre lograr una mejor adaptación. Las mutaciones fruto del estrés (tanto más, si es grave y brusco) pueden tomar el camino deletéreo o patológico, que ha sido estudiado, por ejemplo, en relación con el cáncer (16, 17), con las alteraciones genéticas en Arabidopsis (18) o, de modo general, en las radiaciones (14).
-          No todas las especies reaccionan al mismo nivel cuantitativo, cuando del incremento de la tasa mutacional se trata. Por razones obvias (sencillez organizativa, altísimo número de las poblaciones, rapidez de la reproducción), son los microbios quienes están a la cabeza de la plus mutación y de los estudios de la misma (19 - 26). No obstante, las investigaciones confirman los aumentos de mutaciones por cambios ambientales en otros organismos, como las levaduras (9), insectos (Drosophila) (11), en mamíferos en general (17,27) y hasta en humanos (12).  La conservación y generalización en todo el árbol de la vida de los procesos y mecanismos de plus mutación (28) llevan a asumir como general la mutagénesis ambiental, aunque no deje de haber dudas, hasta tanto se haga una comprobación exhaustiva (29).
-          En las plantas suele ser aceptada con mayor facilidad la plus mutación, como forma evolutiva de adaptación a ambientes en cambio (18,30). A mayores, la hibridación y la poliploidía están ampliamente generalizadas, con efectos similares (18). Con todo, se advierte del riesgo de confundir mutaciones y epimutaciones, habida cuenta de su semejanza de efectos y de la obvia mayor frecuencia de estas últimas (31,32).

1.2.        Mecanismos de producción.

     El mayor progreso para consolidar el argumento de la plus mutación a nivel empírico y general ha sido el de descubrir los mecanismos o procesos mediante los cuales puede alcanzarse aquella. Los mecanismos o respuestas SOS, RpoS, MMR, las polimerasas poco fiables (como PolIV), etc. nos ponen sobre la pista bioquímica de procesos proclives a la proliferación de mutaciones por efecto del estrés, ya sea por el menor gasto energético que el mismo impone, ya por encontrar una variabilidad genética que consiga una mejor adaptación a los cambios agresivos del entorno. El estudio de los mecanismos de la mutagénesis ha sido -y está siendo- objeto de infinidad de aportaciones. A título de ejemplo, reseño las referencias bibliográficas (7 - 9, 11, 29, 33 - 37).
     Del mismo modo que se cuestiona vivamente el dirigismo mutacional, también se discrepa acerca de si la plus mutación se orienta, o no, hacia aquellos lugares del genoma que tienen una mayor virtualidad para responder eficazmente al estrés. La cuestión está lejos de resultar pacífica, pero ya es un fracaso para el neodarwinismo el que, cuando menos, se plantee con solidez la no aleatoriedad de los lugares o regiones hipermutados. Dicha cuestión se contesta, en ocasiones, con un sí (20) o un no (8), pero lo más habitual es encerrarse por ahora en la duda (9), indicar que depende de los diversos casos posibles (38), o afirmar el dirigismo solo en las plantas (39). En R. Craig Mac Lean et alt. (11) podemos hallar un buen resumen de las opiniones existentes a este respecto.

1.3.        El control de los fenómenos de alta tasa mutacional.

     La propia naturaleza de los cambios ambientales sugiere que la respuesta mutágena haya de ir en consonancia con aquellos. Así, se ha analizado, por ejemplo, en los esfuerzos adaptativos de los peces cíclidos, generadores de mecanismos peculiares para alcanzar una mayor rapidez en la adaptación (40); en la bacteria E. coli, al reaccionar ante el estrés antibiótico (23); en el sistema inmunológico humano, en caso de infecciones (12, 41, 42); o en las mutaciones patológicas consiguientes a la hipoxia (17). Todo ello responde a unas razones generales bien desarrolladas (11), tratando de minimizar la carga deletérea de todo proceso plus mutacional, que podría llegar hasta el colapso de una población, de no ser controlado.
     El propio hecho de que los fenómenos de cambio estresante no suelan perpetuarse, implica que las reacciones que desencadenen estén regidas por la transitoriedad (21, 43). La plus mutación y, más aún, la hipermutación en sentido estricto no resultan biológicamente viables, más allá de las situaciones de estrés (8), como se ha estudiado con detalle para E. coli (23).
     Otros mecanismos de control de la plus mutación constituyen toda una red de cautelas ante su probable efecto deletéreo (8, 44, 45). Sin ánimo exhaustivo, la doctrina se ha referido a la direccionalidad de las mutaciones, hacia ciertos lugares del genoma (11, 20, 46); a la especificidad y proporcionalidad de la respuesta, según el tipo y nivel del estrés que se padezca (10, 24); a la compensación con otras mutaciones (44) o al cese de todas aquellas que puedan resultar innecesarias o contraproducentes con las que son objeto de incremento de tasa (24, 45); a que los especímenes presenten reproducción sexuada o asexuada (45, 47), considerando más necesarias las mutaciones en estos. En suma, asumiendo una formulación que recuerda a la filosófica, algunos genetistas se refieren a la plus mutación como la ultima ratio de la adaptación, fruto de una ineludible necesidad (11, 46).

    
2.    HAY MUTACIONES PROVOCADAS POR CAMBIOS MEDIOAMBIENTALES Y POR EL ESTRÉS QUE ESTOS PUEDEN PRODUCIR.

     Podemos agrupar las diversas opiniones respecto de la afirmación precedente en cuatro grupos: 1) Tal aseveración es inexacta o, cuando menos, dudosa e indemostrada. 2) Es cierto que los cambios medioambientales y el estrés inducen mutaciones, pero de manera aleatoria y, por tanto, solo indirectamente adaptativa. 3) Las mutaciones provocadas por el estrés, no solo son inducidas por él, sino dirigidas a encontrar una respuesta adaptativa, si bien la misma tiene un carácter general. 4) Las mutaciones dirigidas por el estrés se encaminan a dar al mismo una respuesta particular, en función del tipo de estrés efectivamente sufrido.
      No resulta fácil sostener cuál de esas tesis es la dominante en la doctrina genética contemporánea, dado que el muestreo bibliográfico ha de ser necesariamente parcial. De otro lado, la verdad científica no es estrictamente democrática, basada en el parecer de la mayoría. En cualquier caso, sin perjuicio de acoger tanto las opiniones favorables a la relación mutaciones - medio ambiente, como las contrarias, convendremos en que aquellas, en conjunto, son hoy ampliamente dominantes.

     2.1. Tesis tradicional: las mutaciones son independientes de los cambios medioambientales o, cuando menos, no se ha demostrado tal relación.

     Esta postura es heredera de las doctrinas darwinistas (que no siempre han sido fielmente entendidas y matizadas(48 – 50)) y, salvo algunas opiniones minoritarias (51, 52), hoy es principalmente sostenida a título meramente dubitativo, por juzgar insuficiente el arsenal de datos y argumentos de las contrarias (53 – 55). En ocasiones, se mantiene de manera matizada, con base en argumentos de genética de poblaciones (tamaño de la población, dificultades de fijación, etc.) (56). Curiosamente, los partidarios de la doctrina del Diseño Inteligente también mantienen la misma postura, si bien por argumentos de filosofía genética, opinando que las mutaciones son incapaces de lograr por sí la adaptación en un escenario de aleatoriedad, al ser deletéreas en la inmensa mayoría de los casos (57). Esta, que llamamos tesis tradicional, ha tenido durante mucho tiempo (a partir de 1943), el apoyo indiscutido del experimento crucial Luria-Delbrück (58, 59), finalmente puesto en cuestión y rechazado como decisivo (60, 61).
     Cuestión diferente, aunque muy relacionada con la anterior, es la de entender que, por unas razones u otras, las mutaciones favorables tengan un valor escaso o nulo para lograr efectivamente la adaptación a los cambios ambientales. Se apunta por algunos al barrido de las mutaciones, que en ocasiones se lleva a las favorables con las deletéreas (62). Otros argumentan con la baja frecuencia de las mutaciones adaptativas, con la consiguiente dificultad de fijación (63). También se alude a la relevancia del nivel de adaptación anterior a la mutación y a las barreras de transmisión que pueden suponer las disimilitudes en la estructura genómica (64), o a la transcendencia de la deriva genética en las pequeñas poblaciones, o durante los cuellos de botella (65). Sin embargo, la rapidez en los cambios genéticos -por ejemplo, en bacterias- y los barridos genéticos suaves pueden paliar las dificultades de fijación de la mutación, dejando vía abierta a la variabilidad genética (66).

     2.2.    Los cambios medioambientales inducen mutaciones.

     Quizá pueda sostenerse que, hasta el momento, es la tesis mayoritaria en sede de mutagénesis o, dicho de otro modo, la refutación mínima de la teoría expuesta en 2.1. Su indudable aceptación general ha sido un duro golpe a la Teoría Sintética de la Evolución (TSE) y, para algunos, la definitiva superación de la misma como paradigma genético (50, 67, 68). Con todo, además de quienes la rechazan de modo claro, diversos autores mantienen posturas dubitativas, bien hacia sus fundamentos (69), bien hacia la real eficacia adaptativa de estas mutaciones inducidas, debido a los barridos genéticos (18,62). Otros investigadores, en cambio, la aceptan, como punto de partida hacia un dirigismo mutacional (infra, 2.3 y 2.4), que juzgan aún no demostrado suficientemente (70).
     Las bases generales de esta teoría de las mutaciones inducidas por los cambios medioambientales están ya bien establecidas, con un cuerpo doctrinal y experimental muy sólido (7 – 9, 18, 22, 45, 49, 50, 60. 67, 68, 70 -72). Importa, sobre todo, el esfuerzo realizado para identificar los procesos y mecanismos por los cuales el medio ambiente incide en el genoma y produce mutaciones (7, 43, 73). Un breve recorrido por la doctrina permite comprobar la existencia de muchas líneas de estudio: acción de los transposones (74, 75) (vid. infra, apartado 3); plegamiento de la cromatina (76 – 80); metilación de las histonas (81); saltacionismo y macroevolución (74); estrés antibiótico (37) y estrés oxidativo (82); barrido purificador y hitchhicking (9, 83); enzimas intervinientes (43); hotspots o zonas calientes en el genoma, donde las mutaciones están facilitadas (18, 43, 84 a 87); incidencia del envejecimiento en facilitar la mutabilidad (88); casos especiales, como las plantas (71), animales superiores (43) y seres humanos (12,72); coordinación con la epigenética (72); las mutaciones como ultima ratio adaptativa (300), etc.

     2.3.   Mutaciones dirigidas por el estrés: respuesta general.

     Un paso más, en la línea de relacionar las mutaciones con el medio ambiente es el de entender que las mismas, no solo son inducidas por los cambios en aquel, sino que constituyen parte de una respuesta general al estrés, que este desencadena con independencia de la causa que lo provoca. Los argumentos y datos generales tienen ya un soporte sólido (10, 46, 89, 90), aunque abundan las posturas dubitativas (62,69) y no puede decirse que sea masivamente aceptada. De todos modos, los mecanismos de esta mutagénesis están identificados (10, 89), como también sus casos o clases (10, 46). La mayoría de los estudios se centran en bacterias (90, 91) y levaduras (92), aunque también se señala su valor general para la especiación, evidenciado por la evolución paralela (93). Finalmente -como en todos los casos de mutagénesis ambiental-, hay quien reduce a mínimos la eficacia práctica de las mutaciones dirigidas por el estrés, debido a los barridos genéticos que sufren (62).

     2.4.   Mutaciones dirigidas por el estrés: respuestas particulares.

     Son numerosos los genetistas que, aun partiendo de la existencia de respuestas generales como un primer paso o momento, aceptan que las mutaciones acaban por responder al tipo concreto de estrés que sufra el organismo o, cuando menos, son el fruto de varias respuestas coordinadas (25, 28, 94). Es el mundo de las plantas el que ha ofrecido un mayor aporte de datos en favor de esta doctrina (95 – 97), la cual acoge también experiencias, por ejemplo, en materia de peces cíclidos (40), fagos (98) y bacterias (E. coli (25)).
     Se han hecho serios intentos de soportar esta versión maximalista de las SIM (mutaciones inducidas por el estrés), tratando de justificar que solo la direccionalidad de las mutaciones puede explicar el tempo y alcance de la Evolución (94). Otros han incidido en la acción favorable de los transposones (25), en el kissing cromosómico (99) y en la existencia en el genoma de lugares mutágenos o calientes y lugares fríos, indagando en las causas físicas que soportan esta diferenciación (28, 100, 101).

     2.5.   Mecanismos y zonas mutágenos.

     Dada la importancia de estos temas, queremos insistir en los mismos, como el mejor y necesario aporte de la doctrina de las llamadas SIM (mutaciones inducidas por el stress), que incluye las orientaciones expuestas en los precedentes apartados 2.2, 2.3 y 2.4 de este artículo. De modo general, se reconoce, como ya hemos dicho, la existencia en el genoma de las hotspots, o zonas que favorecen la aparición de mutaciones, señalándose sus razones y efectos (18, 102); se exponen las causas, formas y procesos de mutaciones inducidas o dirigidas (10, 25, 28, 43); se recogen particularidades en materia de plantas (39), o las mutaciones más frecuentes en humanos (12); se exponen los supuestos más generalizados de desencadenamiento de mutaciones, como el llamado heat shock (103).
     Con carácter complementario, se establece el enlace de las SIM con ciertos procesos que, sean o no estrictamente mutágenos, favorecen la conformación de todo un sistema de respuesta orgánica a los cambios ambientales y el estrés: los atavismos (104); los procesos nucleares conservados (105); la retromutagénesis (106); la respuesta UPR -Unfolded Protein Response- (107); la acción de los transposones (25); la variación genética críptica (108); la epistasis (109).

     2.6.   El caso especial de las plantas.

     En nuestra opinión, solo el zoocentrismo de la mayoría de los estudios genéticos puede explicar que, a estas alturas, se siga dudando de la relación íntima y directa del medio ambiente con la mutagénesis. Los propios genetistas son conscientes de ello, cuando reconocen que en el reino de las plantas la aleatoriedad de las mutaciones es menor que en los animales (39). Se han estudiado las razones para esta especificidad: la modularidad e integración de la organización y las respuestas de las plantas (95, 110 – 113); la clara memoria del estrés que conservan y heredan (114); la posibilidad de hibridación interespecífica (32); la existencia de mecanismos especiales de respuesta al estrés (115), etc.

     2.7.    Otros casos especiales estudiados.

     Menudean en las investigaciones recientes los estudios sobre extremófilos, en especial, las arqueas (y protoarqueas)(116). En nuestra opinión, son la otra cara de la moneda de las relaciones entre mutación y cambio genético: Cuando el alto estrés se mantiene de modo continuado, a todo lo largo de la vida de los organismos, estos siguen la línea evolutiva de lograr la máxima estabilidad del ADN, en vez de la de las mutaciones, propia del estrés temporal y cambiante. Así es entendido por los tratadistas (117, 118), que también han analizado las proteínas y los procesos conservativos en este dominio (119), llegando a sugerir su aplicación terapéutica.
     En lo referente a humanos, se sostiene que la situación personal y social constituye un importante factor ambiental, que puede alterar la genética y la epigenética individuales y de la población, estableciendo así que la llamada cultura o civilización incide en nuestros genes (120 - 122). Ello se vincula con el concepto de herencia cultural o social, que transmitiría los comportamientos a las nuevas generaciones (46, 123, 124).
   
     2.8.   Algunos otros temas puntuales.

     Uno de los temas más relevantes y de actualidad en materia de mutaciones y medio ambiente es el de los grandes cambios morfológicos o de body plan, que hasta ahora parecen resistirse a una causalidad externa o ambiental (125 – 130). Los estudios generales apuntan, si acaso, a una influencia indirecta del medio ambiente en materias esenciales para esos cambios, como la simetría, la modularidad y la pleiotropía (127, 131 – 133) e, incluso, la Evolución Facilitada (295), pero carecemos todavía de lo que sería el coronamiento del medio ambiente en el mundo de la Genética: definir y comprobar su papel en la macroevolución.
     Tampoco se tiene un cuerpo de doctrina sobre la relación del medio ambiente con la aparición de genes nuevos (134 – 137) y con la estructura de los genes de eucariotas (126), aunque sí con su consolidación a nivel de poblaciones y, sobre todo, acerca de la rapidez con que alcancen operatividad (evolución acelerada) (138).
     La relación de las mutaciones adaptativas con la especiación (o genética evolutiva de la especiación) es una línea fecunda y compleja de máxima vinculación de aquellas con el medio ambiente, presentando una conflictividad científica reconocida por el propio Darwin y proseguida por personalidades como Wright, Fisher, Haldane, Dobzhansky, Mayr, Coyne y Orr (8, 139 – 145).
     Finalmente, aludiremos a la relación del medio ambiente con el sexo. No es tan ambiciosa la teoría, como para poder asegurar que sean razones ambientales las que den lugar a la aparición de los sexos y la reproducción sexuada, pero sí a la de caracteres anatómicos y comportamientos etológicos diversificados en machos y hembras (146 – 149, 297).


3.    LA ACCIÓN DE LOS TRANSPOSONES (TE) COMO RESPUESTA ESPECÍFICA AL ESTRÉS Y AL CAMBIO MEDIOAMBIENTAL.

     Cuanto más progresa el conocimiento genético, más avanza la valoración de los TE en la consecución de la variabilidad y en la adaptación de los seres vivos a su entorno. La así llamada Transferencia Genética Horizontal (HGT) se configura como clave en la Evolución (74, 150 – 155). Pues bien, de los muchos papeles que pueden jugar los TE en la Genética, el más importante es el de provocar cambios mutacionales en el genoma, bien directamente (mediante su inserción en él), bien de forma derivada, generando a su vez alteraciones en su entorno génico. También pueden ser decisivos en la regulación y la expresión de otros genes. En suma, todo ello tendría ya de por sí una incidencia decisiva en el rechazo al concepto de mutación que ofrece la TSE, pero es que, además, hay un amplio consenso doctrinal en que la función de los TE está conectada con los cambios ambientales y la respuesta al estrés que estos pueden provocar.
     Recientemente, se han estudiado otros agentes de transferencia génica en bacterias, arqueas y proteobacterias alfa, que suponen ciertas novedades y sugerencias evolutivas. Es el caso de los GTA (Gene Transfer Agents, calificados de phage-like) y de las llamadas BLP (bacteriophage-like particles), que enriquecen todavía más el relevante papel de la transferencia genética horizontal (HGT) (156).

     3.1.   Conexión directa de la acción de los TE con la adaptación al medio.

     Numerosos autores han constatado que la multiplicación, activación o tolerancia de los TE está relacionada con las situaciones de estrés padecidas por el organismo, teniendo, pues, aquellas efecto adaptativo (70, 74, 75, 157). Esta relación se ha constatado de manera especialmente significativa en las plantas (115, 158) (como los retrotransposones en Arabidopsis). La acción de los TE es considerada frecuentemente como dirigida a combatir el estrés concreto de que se trate (74, 157). Cuando los TE tienen carácter vírico, su acción coordinada con el huésped puede llegar a conformar una simbiosis de carácter permanente (159 – 161).

   3.2.   Acción indirecta de los TE, a través de los genes autóctonos.

    No siempre realizan por sí solos los TE su efecto adaptativo, sino incidiendo en la actividad de otros genes del genoma en el que se insertan. Esta acción indirecta es frecuente y ha sido examinada por los tratadistas: reactivación de genes silenciados (150); incidencia de los SINE (Short Interspersed Nuclear Elements) y otros en la transcripción, silenciando o hiperregulando determinados genes (162); defendiendo al organismo de los efectos deletéreos de mutaciones (71); activándose con ocasión de la hibridación de las plantas(32); provocando la mutación de ciertos genes, al movilizarse los TE (163); o provocando la aparición efectiva de la variación genética críptica (108).

     3.3.  Ubicación selectiva de los lugares de inserción de los TE.

     Aunque no siempre se encuentre la explicación científica, es un hecho que los TE tienden a insertarse en determinados lugares del genoma que, no por casualidad, suelen ser los capacitados para reaccionar ante el estrés (70): fagos (98), RTE, o retrotransposones (158), familia IS, o de Secuencias de Inserción (25) y, de forma más dubitativa, los SINE o Short Interspersed Nuclear Elements) (46, 162).

     3.4.   Opinión contraria: ubicación aleatoria.

     Frente al criterio reflejado en el apartado anterior, otros autores se inclinan por entender aleatoria la región o lugar del genoma en que se insertan los TE: es la opinión de F.H. Gage y A.L. Muotri, al estudiar su ubicación en el cerebro (164) y, más dubitativamente, de H. Grosshans y W. Filipowicz (cierto favoritismo por determinados loci, en especial, por parte de los retrotransposones)(165) y de Z. Zhang et alt. (155).


4.    CORRELACIÓN DE LA EPIGENÉTICA CON LAS MUTACIONES.

     Si todavía existen reticencias a la hora de admitir la relación de las mutaciones con los cambios medioambientales (ver apartado 2), muy pocas o ninguna existen cuando la influencia del ambiente se conecta con las alteraciones epigenéticas (epimutaciones y demás) (54, 166 – 172, 294). Por ello, todo estudio que pueda demostrar la correlación de la epigenética con las mutaciones, supone un refrendo a la influencia -siquiera indirecta- de los cambios ambientales en la mutagénesis. Esta es la razón de ser de este apartado de nuestro trabajo: examinar el estado de la cuestión de las relaciones del medio ambiente con la epigenética y de las mutaciones con la epigenética, para desembocar en el siguiente silogismo: si el medio ambiente influye en la epigenética, y esta en la genética, entonces la genética está influida por el medio ambiente.

     4.1.   Posturas afirmativas sobre la conexión epigenética – genética.

     Es, desde luego, la posición dominante en la doctrina actual (10, 104, 173, 174). Ha llegado a plasmarse en un principio consolidado, formulado por West-Eberhard en 2003: La epigenética inicia frecuentemente los cambios genéticos (175,176). No es sino la formulación recíproca de lo que nadie puede poner en duda: que la Epigenética está dirigida por los genes (174, 175, 177, 178), cosa que sí ha asimilado la TSE, sin perjuicio de reconocer la necesidad de estudios adicionales para llegar al fondo del asunto (174).
     En desarrollo de esta posición, se han ido perfilando cuestiones concretas, de gran relevancia: el papel de la epigenética dentro de la Evolución (69, 179, 180), incluida la especiación (301); la confluencia de las alteraciones genéticas y epigenéticas en situaciones de estrés o de cambio (26, 181), buscando una respuesta adaptativa (182), que con frecuencia puede tener efectos prácticos deletéreos (10, 173, 184 – 186); los procesos bioquímicos (51); las diversas formas que puede presentar la influencia epigenética en las alteraciones genéticas (180, 181, 187, 188); las peculiaridades en el reino plantas (115, 187, 189 – 193); los sorprendentes datos aportados por la domesticación de animales (194 – 196); la transcendencia de que el estrés sea prolongado (182); la problemática de la herencia epigenética o efectos transgeneracionales (26, 38, 171, 175, 197 – 211); la incidencia en la línea germinal (181), o en las células pluripotentes (212); la relación entre determinados motivos genómicos y la metilación epigenética (dedos de zinc (213, 214)); la reprogramación epigenética (215 – 217) y su contraria, la replicación del epigenoma (178, 218); la impronta genómica (219, 220); la intervención de ciertos factores de transcripción, como la familia ATF-2 -Activating Transcription Factor 2- (38); la dificultad de diferenciar los efectos de mutaciones y epimutaciones (en Viola cazorlensis)(31, 221).
     La relación con el medio ambiente de todos estos cambios interconectados epigenéticos y genéticos es especialmente cuidada en algunos estudios y temas, como la activación de genes silenciados (182); la herencia blanda de los cambios epigenéticos (38, 59, 91, 222 – 230), incluso de las paramutaciones (231); la Neuroepigenética (232), y, globalmente, en Jablonka y Lamb (46) (loci afectados, transposones, rasgos durmientes, cambios hormonales, respuesta SOS, etc.).

     4.2.    Posturas dudosas o negativas sobre la incidencia de la epigenética en los cambios genéticos.

     Las dudas sobre tal incidencia no dejan de manifestarse por algunos autores, hasta reducir su existencia a una mera posibilidad, todavía no suficientemente comprobada (51). Otros aducen el grave inconveniente de no contar con muchos estudios in vivo, lo que obliga a extrapolar los realizados in vitro, de forma algo temeraria (233). También dificulta la certeza en esta cuestión la confluencia de mutaciones y epimutaciones, de manera un tanto confusa (31). Curiosamente, uno de los trabajos más decepcionantes para los defensores de la correlación de la epigenética y la genética ha investigado con Arabidopsis (234), siendo así que en plantas es donde tal correlación parecía más plausible.


   5.     REVERSIBILIDAD DE LAS MUTACIONES.

     La reversión de las mutaciones es una prueba concluyente de la producción de las mismas por efecto del medio ambiente, siempre que la reversión se realice cuando el ambiente cambiado vuelva a su estado primitivo. Este es el sentido de insertar en nuestro trabajo un apartado sobre el tema de la reversibilidad de las mutaciones, que juzgamos pertinente comenzar por una diferenciación conceptual: A) Reversión de la tasa mutacional. B) Reversión mutacional impropia, o de efectos asimilados. C) Reversión mutacional propiamente dicha.

     5.1.   Reversión de la tasa de mutación.

     Este tema ha de ponerse en relación con lo expuesto en el apartado 1 de este artículo, en el que se analizaba el estado de la cuestión en sede de plus mutación, es decir, del incremento de la tasa de mutaciones, debido al cambio ambiental de efectos estresantes. Pues bien, al cesar el cambio o estrés que ha producido la mutagénesis, la tasa ha de volver a su nivel anterior. Así lo sostienen trabajos como el de J.C. Galán et alt. (19) (que, no obstante, excluye la reversión en supuestos de consolidación de la situación, por lo cronológicamente dilatado de la misma), el de C.D. Bayliss y E.R. Moxon (20) (que se basa en el cese de la respuesta SOS), y los de P.L. Foster (8, 9) (que detallan los motivos y las formas de la reversión).

     5.2.   Reversión mutacional impropia o de efectos asimilados.

     No parece haber dificultades en admitir que, cuando el cambio ambiental hace innecesaria o contraproducente la mutación inducida, se ponen en funcionamiento mecanismos que reducen o silencian sus efectos. P.L. Foster (8) lo ha estudiado empíricamente en el caso de los mutantes Lac+ de E. coli. P. Kaiser (235), L.J. Reha-Krantz (236) y D.R. Denver et alt. (62) admiten con carácter general la existencia de la reversión impropia, señalando sus límites y tipos (paralelismo, mutaciones compensatorias, epistasis, etc.). B. Charlesworth (237) añade el interesante caso de la reversión parcial  de las mutaciones que hayan perdido su función adaptativa, consistente en que pasen de dominantes a recesivas.

     5.3.   Reversión propia.

     Ha sido reconocida y estudiada en bacterias (E. coli), donde la reversión evita que los efectos deletéreos de las mutaciones no adaptativas tengan un alcance mortal para la colonia (238); en Arabidopsis y S. cerevisiae (18, 239); en Linaria, tanto in vivo como in vitro (240). M. Lynch (56) analiza globalmente la existencia e importancia adaptativa de la reversión, así como de la variación de las tasas relativas de las mutaciones de avance y de reversión. Por su parte, A.B. Paaby y M.V. Rockman (108) estudian las reversiones mutacionales en la reaparición de la variedad genética críptica (CGV), que es, como se sabe, una vía de doble sentido, o de ida y vuelta.
     Una cuestión de gran importancia es la medición de las tasas de reversión, tanto por su valor en sí misma, como para diferenciar la verdadera reversión de la impropia. Ha adquirido a tal fin un notable predicamento el test de Ames: (235, 236).

     5.4.   Extensión de la reversión mutacional a las diversas especies.

     Aunque algunos advierten del peligro de confundir la reversión mutacional con las epimutaciones compensatorias o el silenciamiento epigenético de los genes mutados (241), parece claro que en plantas existe la reversión propia, como se ha constatado en Arabidopsis (18).
     Con todo, es en bacterias donde algunos dan como general la reversión propia (235, 238), aunque otros la consideran poco frecuente (236). Tal reversión ha sido bien estudiada, por ejemplo, en Salmonella (62).
     En otros organismos, existe una viva discusión sobre si se produce la reversión de las mutaciones. Mientras unos (235) la juzgan general en los seres vivos, otros (242) la consideran muy poco usual en animales pluricelulares. D.R. Denver et alt. (62) la han estudiado en fagos y la admiten en C. elegans. También se observa con frecuencia en las células reprogramadas (243, 244) que, de forma inesperada, pueden perder la modificación genómica producida en el laboratorio.
     Actualmente, parece haber un consenso en que el trasfondo genético puede llegar a revertir, cuando menos, los efectos alélicos, afectando a la variación genética y a las tasas de mutación (245).

     5.5.   Conexión de la reversión mutacional con el medio ambiente.

     Como señalábamos al inicio de este apartado, es evidente que, caso de producirse, la reversión mutacional no persigue otro objetivo que el adaptativo, regresando al punto de partida genético cuando lo hace el medio ambiente (8, 9, 19, 56, 108, 237). Tal adaptación, por lo demás, puede lograrse por una o varias de las vías aludidas antes (supra, 5.1, 5.2 y 5.3).


      6.   LAS MUTACIONES FAVORABLES SON, O SE HACEN, DOMINANTES.

     6.1.   Dominancia: significado y alcance.

     Por razones y circunstancias más o menos justificadas, el carácter dominante o recesivo de las mutaciones ha estado bastante postergado en los modernos estudios genéticos (298). Y, sin embargo, no solo tiene gran importancia práctica, sino que es crucial para el objeto de nuestra revisión doctrinal. No cabe duda de que el que pudiera afirmarse, con carácter general, la dominancia de las mutaciones adaptativas o inducidas por el cambio ambiental (cualquiera que sea el grado de tal dominancia) resultaría decisivo para la relevancia práctica (fijación) de las alteraciones genéticas favorables y, en consecuencia, para afirmar el papel activo del medio ambiente en la Evolución.
     Como es natural, no podemos dar al significado y alcance de la dominancia de alelos una extensión inadecuada para el objeto de este trabajo, pero sí hacer un muestreo de algunos de los artículos que juzgamos más relevantes para entender el resto del epígrafe. Y así, A.O.M. Wilkie (246), y H.A. Orr y A.J. Betancourt (247) ofrecen un buen panorama general del estado de la cuestión, al que añaden, en el primer caso, una extensa referencia a las enfermedades monogénicas y, en el segundo, una atractiva referencia a la genética de poblaciones y a las dudas y excepciones que plantea el llamado colador de Haldane. S.J. Furney et alt. (248) hacen un amplio estudio de la dominancia y la recesividad en las enfermedades de raíz genética. H.C. Bagheri (249) trata de la modificación de los niveles de dominancia según el trasfondo genético e introduce numerosos matices a la teoría general de la dominancia de Fisher. J. Morreall et alt. (106) plantean la importancia de que las retromutaciones sean dominantes, en orden a su eficacia. Finalmente, en uno de los progresos contemporáneos más decisivos en la materia, hay que aludir al trabajo de Tarutani y colaboradores (250) (corroborado posteriormente (251, 252, 296)), al descubrir el papel de los sRNA (small RNA) en provocar la recesividad de los alelos, mediante el procedimiento epigenético de su metilación.

     6.2.   Reglas generales u ordinarias de la dominancia.

     Tampoco es del caso dedicar mucho espacio en este trabajo para examinar las reglas o doctrinas más consolidadas, en orden a predecir y explicar los motivos por los que una mutación se perfila como dominante o recesiva, más allá del lugar común, no desdeñable, de que toda mutación que altera el alelo salvaje tiene muchas posibilidades de empezar siendo recesiva (253). Los avances en el conocimiento bioquímico han perfilado mucho más los argumentos para dar a la dominancia/recesividad razones proteicas (254, 255), profundizando en las clarividentes construcciones históricas de Fisher y Wright, o en sus ulteriores correcciones (Muller, Gogarten). Me remito a otros trabajos para reflejar el actual estado de la cuestión (246, 256 -258). No obstante, debo señalar que la panorámica se enriquece cuando se examinan aspectos tan importantes, como el tratamiento de las incompatibilidades entre alelos, a la luz de las tesis de Haldane (143); la transferencia genética horizontal, dentro de las leyes de Gogarten (259); la duplicación de genes para evitar la haploinsuficiencia (260, 261); la incidencia de los ambientes (256, 262), cuestión sobre la que volveré infra (epígrafe 6.4); la memoria del estrés, a la hora de sobreexpresarse los alelos (257); la reversión de la dominancia entre alelos por medios intergénicos o intragénicos (255); los cambios genéticos rápidos y los loci bajo selección en animales domésticos (263), o las peculiaridades detectadas al estudiar ciertos organismos (Saccharomices (257)) o las plantas en general (18).

     6.3.  Excepciones o correcciones a las reglas generales sobre dominancia.

     La importancia y claridad dadas a conceptos como los de dominancia y favorabilidad de las mutaciones pierden parte de su definición precisa cuando se confrontan con la práctica, sobre todo, in vivo. Varios son los condicionantes que, una vez tras otra, hacen tropezar a las reglas generales en esta materia: el tamaño de las poblaciones (247, 264); los barridos purificadores y el hitchhicking  (264 – 266); los paliativos a la dominancia -incluso, la codominancia- y las reversiones hacia o desde la recesividad (246); la problemática de la simpatridia (267); el propio concepto de beneficio adaptativo, en función del grado de fitness que inicialmente tenga el organismo (64); las barreras de transmisión que, por disimilitud en la estructura genómica, dificulten o impidan la transferencia de la mutación (64); las excepciones a la general dominancia de las mutaciones favorables, por efecto de la haploinsuficiencia y de los llamados efectos dominantes negativos (268), etc.

     6.4.   Cambios de dominancia por razones medioambientales.

     Aunque con toda clase de interesantes matizaciones, la doctrina mayoritaria se inclina por admitir que, en aras de la mejor adaptación a los cambios ambientales, las mutaciones favorables tienden a alcanzar dominancia, si es que inicialmente eran recesivas (93, 269 – 271). Las correcciones y puntos discutidos, aunque no suponen negar esa realidad (que ya aseveró Fisher, de manera algo simplista, y puso en duda metódica Wright), sí la perfilan con bastante precisión. Para empezar, ha de reconocerse que los absolutos dominancia/recesividad casi no existen en la Naturaleza, que tiende a usar de fórmulas intermedias (246, 270); a ajustar el grado de dominancia y la fijación de las mutaciones favorables a través de (muchas) generaciones (262); a entender el camino entre dominancia y recesividad como una vía de doble sentido, según cambien las circunstancias ambientales (237, 240, 270); a actuar con rapidez inusitada en ciertos casos de necesidad, como el de la respuesta inmunológica frente a la infección (272).
     Un tema debatido es el de qué naturaleza ha de tener el estrés para facilitar la dominancia. Unos se inclinan por los estrés más intensos (237), en tanto otros opinan que el cambio a dominante es favorecido por un estrés prolongado y de intensidad media (273). También se alude al volumen de la población y al tipo de reproducción, para afirmar que el proceso de paso a dominantes de las mutaciones favorables es mayor en las grandes poblaciones de organismos diploides de reproducción asexual (273).
     En materia de TE, se señala que estos pasan a ser dominantes cuando son favorables, provocando un barrido genético en tal sentido (274, 275). Del mismo modo, y sin necesidad de mutaciones, los genes con forma de actuación up/down acomodan sus umbrales de sensibilidad al medio en que se hallan y alcanzan dominancia y fijación, según que su expresión génica sea, o no, favorable al ambiente del momento (93).
     Concluyo indicando que el nuevo horizonte de coordinación de lo favorable y lo dominante no tiene un carácter inexorable, sino que se da relevancia a la arquitectura genética, uno de cuyos soportes esenciales es la epistasis, la cual determina la carga genética mutacional y, junto a la pleiotropía, rompe la visión monolítica y aislada del gen, incluso a la hora de encontrar respuestas evolutivas basadas en la variación ambiental (271).
     En resumen, el panorama contemporáneo, en una línea que puede remontarse hasta Sewall Wright, reconoce que no hay una relación inexorable entre el perjuicio de una mutación y su recesividad (276), pero también admite con pocas reservas que, en general, lo positivo es dominante, con todas las correcciones que se quiera (barridos genéticos, ligazón entre genes, deriva genética) (264).
    

7.    LA CUESTIÓN FILÓSOFICO-CIENTÍFICA DE LAS MUTACIONES DELETÉREAS.

     Con frecuencia encontramos, para superar el formidable arsenal empírico de la relación entre mutaciones y medio ambiente, el siguiente argumento: ¿Cómo van a ser las mutaciones un mecanismo genético de adaptación, siendo dañinas en su inmensa mayoría? (57). Es una pregunta que, en nuestra opinión, no alcanza nivel científico (empírico), y a la que se ha respondido con otra de una naturaleza similar: Entonces, ¿por qué la Evolución ha escogido este camino, entre otros, para impulsar la adaptación al medio de la práctica totalidad de los seres vivos? (277). En el fondo, lo que se debate en esta polémica es la negativa ideológica a admitir que Genética y medio ambiente hayan establecido entre ellos la íntima y general relación de que las mutaciones sean dirigidas, condicionadas o inducidas por aquel (vid. supra, apartados 1 y 2). Esa es la razón por la que he juzgado oportuno concluir la revisión doctrinal en este trabajo con el presente apartado, enfocado hacia un doble objetivo: 1º. Preguntarme, con la doctrina, hasta qué punto es cierta la aseveración de que las mutaciones son generalmente deletéreas. 2º. Aproximarme al estado de la cuestión de la extensión y límites de las mutaciones favorables, así como de los paliativos que la Naturaleza ofrece a los efectos negativos de las desfavorables.

7.1.    ¿De verdad es la mutagénesis una realidad dañina para la vida?

     La respuesta que se dé a la pregunta anterior va a depender mucho de que entendamos las mutaciones como el precio inevitable del error en la transcripción genética (postura de la TSE) o, además, como medio para adaptarse a los cambios ambientales y al estrés que estos producen (que es, como hemos visto, la posición dominante en la doctrina contemporánea). Luego partimos de una petitio principii, que va a hacer difícil llegar a un acuerdo para la respuesta. No obstante, al nivel aritmético que brindan las estadísticas, convendremos en que, comparadas con las favorables, la mayoría de las mutaciones son deletéreas (7, 246, 253, 278, 300). Es más -se dice-, las mutaciones favorables, no solo son muy pocas, sino de lentísima generalización: más o menos, se invierte en fijarlas el tiempo medio de vida de una especie (300).
     Sin embargo, con una sólida base empírica (Arabidopsis, virus, levaduras, Drosophila), M.T. Rutter et alt. (71) y S. Ossowski et alt. (234) ofrecen ejemplos y razones por las que hay una muy amplia mayoría de mutaciones neutras y por las que la razón mutaciones favorables/mutaciones desfavorables está mucho menos descompensada de lo que suele afirmarse. Tanto más ello sucede con la variación genética críptica (CGV), cuya subsistencia responde a la neutralidad de las variaciones, las cuales, una vez expresadas, está por comprobar in concreto que lo hagan en forma mayoritariamente deletérea o favorable (108). El olvido de las mutaciones neutras y de sus efectos colaterales es una crítica severa del modelo matemático Behe-Snoke (279, 280), sobre el que se construye lo más científico del Creacionismo en sede mutacional (278).
     La mayoría de la doctrina encuentra que la afirmación cuantitativa “las mutaciones deletéreas son amplia mayoría” es matizable. C. Guerrero-Bosagna (281) rechaza que los científicos se pongan a jugar al finalismo omnisciente, repartiendo credenciales de buenas o malas a las mutaciones, pues, ni tal omnisciencia existe, ni puede dejarse de lado el ambiente en que viva el organismo mutante. Los cambios en el medio pueden convertir las mutaciones deletéreas en favorables, y viceversa (170). A propósito de la frecuente mutación de las repeticiones microsatélite, N. Chatterjee et alt. (299) recuerdan que la dinámica del genoma puede ser negativa y hasta letal para el individuo, pero positiva para la especie. El carácter haploide, diploide o poliploide del genoma del organismo tiene también en esta materia un valor fundamental (282). Tampoco puede darse de lado la ganancia de tiempo y de opciones adaptativas que puede suponer la mutagénesis, aunque jugase solo en términos de ensayo y error (93). El entorno y el grado de previa adaptación al mismo son decisivos, a la hora de afirmar los efectos, favorables o no, de una mutación (64). En suma, hay que atender al caso concreto, como lo evidencia la ganancia de inmunidad frente a ciertas enfermedades (como sucede con la carrera de armamentos entre C. elegans y Pseudomonas aeruginosa, estudiada por A. Navas et alt. (272)).

7.2.    Extensión y límites del carácter favorable de las mutaciones.

   Si son saludables el escepticismo y la objetividad científicos a la hora de abordar el tema de las mutaciones deletéreas, también lo son en materia de mutaciones favorables o adaptativas. Como es natural, la cuestión clave es la de aceptar, o no, la existencia de un dirigismo mutacional, gobernado por los cambios ambientales (20, 60)(véase supra, apartado 2). In concreto, es crucial el concepto de fitness, definido por el carácter más o menos cambiante del entorno y de la adaptación al mismo anterior a la mutación (64). También tiene un valor sustancial la respuesta que demos al tempo mutacional, o periodo medio que necesitan las mutaciones favorables para generalizarse a nivel de especie o población (300).
     De modo general, la doctrina también insiste en la cuestión, esencial y polémica, de la purificación o barrido genético, que puede impedir la fijación de las mutaciones positivas (21, 56, 66, 283). P.L. Foster examina la transcendencia del hitchhicking, las reversiones y la meiosis (9). C.F. Baer et alt. (21) se apoyan en la genética de poblaciones, para señalar la importancia de la amplitud y composición de estas, en orden a lograr la fijación de mutaciones favorables o deletéreas. En los organismos en que están presentes, la inserción de plásmidos puede cambiar radicalmente la visión general del efecto favorable o desfavorable de las mutaciones (284).

7.3.    Paliativos para las mutaciones deletéreas.

     Sin duda, este es un matiz clave, a la hora de aceptar filosóficamente el valor adaptativo de las mutaciones, aunque se sostenga su efecto frecuentemente deletéreo. En nuestra opinión, no se trata de una corrección menor, especie de subterfugio para evadir una realidad negativa, sino de un aporte doctrinal esencial y cada vez mejor estudiado. El estado de la cuestión ha de centrarse en examinar los múltiples paliativos observados en la naturaleza o in vitro para evitar lo mayor y lo peor de la mutagénesis -en especial, de la hipermutación-. En este apartado del trabajo (como también en los apartados 1 y 2) han quedado recogidas múltiples cautelas, que ahora procuramos sintetizar y ordenar.
     Los estudios generales suelen centrarse en bacterias (11, 23, 24) o en plantas (114, 158, 182), con algunas extensiones a los animales eucariontes (11). Como es lógico, los humanos también han merecido atención especial (12). En esos trabajos, como en otros menos comprensivos, hallamos el enunciado, no exhaustivo, de la mayoría de los mecanismos conocidos, empleados por la Naturaleza para reconducir el carácter deletéreo de muchas mutaciones a niveles tolerables para el individuo o la población, convirtiendo la mutagénesis en una vía adaptativa esencial. Así, se ha aludido (y, en su caso, experimentado) a la potenciación de la acción de las chaperonas por los grados leves de estrés (7); la especificidad o dirigismo mutacional, hacia determinados loci o regiones del genoma (15, 20, 25, 71, 285 -287); la purificación selectiva (9, 21, 56, 62, 65, 66, 283, 287); la transitoriedad de los procesos mutágenos (286); la compensación de las mutaciones (62, 286); el paso a recesivas de las mutaciones deletéreas (65)(supra, apartado 6); la reversión mutacional (9, 62)(supra, apartado 5); los efectos de la meiosis (9); las mutaciones paralelas (62); el gran tamaño de una población, que favorece la eficacia del hitchhicking (9, 21); el valor per se de la variabilidad genética, favorecido por la fijación en ciertos loci, y el dirigismo de los retrotransposones (71); el grado de estrés y a la memoria hereditaria que de él se conserva en las plantas (114, 158, 182); la menor afectación mutacional de los genes altamente expresados y de los que son objeto de una alta purificación genética -reducción del riesgo mutacional por selección natural- (287)(cuestión clave, que ha sido refutada en otro experimento (288)); y, en último extremo, la apoptosis de los mutantes inviables, aunque conservándose algunos (anástasis), cuando las células sean difíciles de reemplazar y el estrés resulte transitorio (289).    

       
DISCUSIÓN

          Una primera hipótesis que he tratado de confrontar con las opiniones de los genetistas actuales es la de que las mutaciones no son fruto exclusivo del error y del azar, sino también de los cambios medioambientales y de las situaciones de estrés. Pues bien, la revisión de la doctrina permite llegar, a un nivel suficiente como para desmentir el absolutismo de la TSE, a dar hoy una respuesta afirmativa a las siguientes cuestiones:
·         La mutagénesis se produce muchas veces buscando la adaptación del ser vivo al cambio medioambiental y la superación de sus situaciones de estrés.
·         La relación de las mutaciones con el medio está reforzada por el hecho de que las mismas presentan con frecuencia una correlación con los rasgos epigenéticos.
·         La relación de las mutaciones con los cambios del medio quedaría reforzada si se pudiera afirmar que son reversibles, es decir, que sean susceptibles de readaptarse al estado primitivo, al retornar a él el medio. Tal reversión solo puede afirmarse, hasta el momento, en virus, bacterias, levaduras y plantas. Es una extensión de suficiente importancia como para juzgarla de gran relevancia, sin necesidad de acudir al conocido aforismo lógico de que lo positivo hace prueba; lo negativo, no.
         La segunda hipótesis a debatir en la revisión doctrinal es la siguiente: Los cambios ambientales y las situaciones de estrés promueven cambios genéticos (incluso mutaciones), que no operan siempre a ciegas, sino sobre aquellos genes, loci, etcétera, que pueden contribuir a adaptarse al cambio y a superar el estrés. De constatarse, dicha hipótesis apoyaría la direccionalidad de los cambios, frente a la absoluta aleatoriedad de los mismos. No es preciso que tenga carácter pleno: basta con desmentir la aleatoriedad absoluta. La indagación se ha hecho en un doble sentido:
·         Directamente, sosteniendo que las mutaciones pueden ir encaminadas a combatir el estrés, incluso un estrés específico.
·         Indirectamente, relativizando el carácter deletéreo de las mutaciones (incluso de las hipermutaciones), existiendo diversos métodos evolutivos eficaces para paliar tales efectos negativos.
     Ambos interrogantes pueden ser contestados afirmativamente, a tenor del estado actual de la cuestión en la doctrina científica que hemos manejado.
     La tercera hipótesis que tratamos de validar es la de que las mutaciones positivas para la adaptación al ambiente concreto en que se desenvuelven los seres vivos son inicialmente, o pueden llegan a hacerse, dominantes.
     Este último punto del trabajo es el de la conexión de lo dominante con lo favorable. Hay que partir de los diversos criterios para la dominancia y estudiar, en concreto, las posibilidades existentes para pasar de dominancia a recesividad, y viceversa.
     Pues bien, dentro de las limitaciones derivadas de cierta insuficiencia de estudios y experiencias sobre la cuestión, se afirma dicho paso, en ambos sentidos, en función de la eficacia o utilidad de la mutación para el organismo vivo.


CONCLUSIÓN

     La revisión doctrinal en materia de mutaciones nos ha permitido constatar que la opinión dominante -debidamente apoyada en datos empíricos- es contraria a la tesis darwinista y neodarwinista, que considera aquellas fruto exclusivo del error y del azar. Las alteraciones del medio ambiente, y las situaciones estresantes que aquellas generan en los organismos, resultan necesarias para explicar la aparición, la tasa y los efectos de los cambios genéticos -y epigenéticos-, más allá de los errores de transcripción, la aleatoriedad de las mutaciones e, incluso, del carácter dominante o recesivo de las mismas. El absolutismo de la TSE, no admitiendo su contradicción con los resultados de las investigaciones en la materia habidas en las últimas décadas, puede suponer, unido a otras afirmaciones tajantes de esta Teoría -como la de que todos los progresos evolutivos se explican por la gradualidad de las mutaciones-, que haya que dar por superada la TSE, después de tantos años de éxitos y servicios a la Ciencia. No sería sino recorrer la última etapa del ciclo de toda obra humana, por muy clarividente o espléndida que ella sea.
     Se abren nuevos caminos (Extended Evolutionary Synthesis; Eco-Evo-Devo; crisis del concepto y valor del gen; protagonismos del ARN, etc.) 58, 290 – 293) para explorar científicamente y sin prejuicios el tema del origen, determinación y sentido de las mutaciones, así como otros muchos conectados con él. Eso es, al menos, lo que se desprende del estado doctrinal de la cuestión, según he tenido ocasión de comprobar al realizar este trabajo.


BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA PARA ESTE TRABAJO

Nota.- Se emplea la letra negrita para señalar las entradas que se consideran más relevantes.

  • (1) Niles Eldredge, Species, speciation and the environment, ActionBioscience, October 2000.
  • (2) Elliot J. Gould & Niles Eldredge, Punctuated equilibrium: an alternative to phyletic gradualism, in T.J.M. Schopf (editor) Models in Paleobiology, Freeman Cooper, 1972
  • (3) Luis Alonso, Darwiniana. Teorías que conformaron la biología evolutiva (recenssion of Eternal Ephemera, by Niles Eldredge, Col.Univ.Press, 2015), Investigación y Ciencia, april 2016, 94-95.
  • (4) Günther Theissen, Saltational evolution: hopeful monsters are here to stay, Theory Biosci., Vol 128, 2009, 43-51.
  • (5) Sonia Martín Marsá, Sobre la autonomía de los genes, Bajo Palabra, No 5, 2010, 389-398.
  • (6) Davood Sabour & Hans R. Schöler, Reprogramming and the mammalian germline: the Weismann Barrier revisited, Current Opinion in Cell Biology, No 24, 2012, 716-723.
  • (7) Rosa Nagel, La mutación adaptativa. Polémicas y mecanismos, Journal of basic and applied genetics, Vol 18, No 1, Jan-Dec 2007, 51-59.
  • (8) Patricia L. Foster, Adaptive mutation in Escherichia coli, Journal of Bacteriology, August 2004, 4846-4852. Rebuttal by John R. Roth & Dan I. Andersson, ibidem, 4854.
  • (9) Patricia L. Foster, Adaptive mutation: implications for evolution, Bioessays, 2000 Dec; 22(12), 1067-1074.
  • (10) Barbara E. Wright, Stress-directed adaptive mutations and evolution, Molecular Biology, 52(3), May 2004, 643-650.
  • (11) R. Craig MacLean, Clara Torres-Barcelo & Richard Moxon, Evaluating evolutionary models of stress-induced mutagenesis in bacteria, Nature Reviews/Genetics, Vol 14, March 2013, 221-227.
  • (12) Nimrat Chatterjee, Yunfu Lin, Beatriz A. Santillan, Patricia Yotnda & John H. Wilson, Environmental stress induces trinucleotide repeat mutagenesis in human cells, PNAS, Vol 112, No 12; March 24, 2015, 3764-3769. 
  • (13) Ivan Matic, Stress-induced mutagénesis in bacteria, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 1.
  • (14) Carmel Mothersill & Colin Seymour, Radiation induced bystander effects and stress induced mutagénesis, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 10.
  • (15) Iñigo Martincorena & Nicholas M. Luscombe, Non-random mutation: The evolution of targeted hypermutation and hypomutation, Bioessays, 35, 2012, 123-130.
  • (16) Steven A. Roberts & Dmitry A. Gordenin, Hypermutation in human cancer genomes: footprints and mechanisms, Nature Reviews Cancer, 14 (2014), 786-800.
  • (17) Susan E. Scanlon & Peter M. Glazer, Genetic instability induced by hypoxic stress, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 8.
  • (18) Igor Kovalchuk, Olga Kovalchuk & Barbara Hohn, Genome-wide variation of the somatic mutation frequency in transgenic plants, EMBO Journal, 2000 Sep 1, 19(17), 4431-4438.
  • (19) Juan Carlos Galán, María Rosario Baquero, María Isabel Morosini & Fernando Baquero, Bacterias con alta tasa de mutación: los riesgos de una vida acelerada, Infectio, 10(1), 2006, 22-29.
  • (20) Christopher D. Bayliss & E. Richard Moxon, Hypermutation and bacterial adaptation, ASM News, Vol 66, No 11, 2002, 549-555.
  • (21) Charles F. Baer, Michael M. Miyamoto & Dee R. Denver, Mutation rate variation in multicelular eukaryotes: causes and consequences, Nature Reviews Genetics, 8, (August 2007), 619-631.
  • (22) Lilia Perfeito, Lisete Fernandes, Catarina Mota & Isabel Gordo, Adaptive mutations in bacteria: high rate and small effects, Science, 10 Aug 2007, Vol 317 Issue 5839, 813-815.
  • (23) Ivana Bjedov, Olivier Tenaillon, Benedicte Gerard, Valeria Souza, Erick Denamur, Miroslav Radman, François Taddei & Ivan Matic, Stress-induced mutagenesis in Bacteria, Science, Vol 300, 30 May 2003.
  • (24) Olivier Tenaillon, Erick Denamur & Ivan Matic, Evolutionary significance of stress-induced mutagenesis in bacteria, Trends in Microbiology, Vol 12, No 6, June 2004, 264-270.
  • (25) Milton H. Saier, Jr. & Zhongge Zhang, Transposon-mediated directed mutation controlled by DNA binding proteins in Escherichia coli, Front Microbiol., 5, 2014.00390.
  • (26) Yuri E. Dubrova, The transgenerational effects of parental exposure to mutagens in mammals, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 12.
  • (27) Christopher P. Allen, Akira Fujimori, Ryuichi Okayasu & Jac A. Nickoloff, Radiation-induced delayed genome instability and hypermutation in mammalian cells, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 9.
  • (28) Mae-Wan Ho, Non-random directed mutations confirmed, Science in Society Archive, 7 Oct. 2013.
  • (29) Paul Sniegowski, Mismatch repair: origin of species?, Current Biology, 1998, 8: 59-61.
  • (30) C-A. Whittle & M.O. Johnson, Moving forward in determining the causes of mutation; the features of plants that make them suitable for assessing the impact of environmental factors and cell age, Journal of Experimental Botany, 57 (9), 2006, 1847-1855.
  • (31) Carlos M. Herrera & Pilar Bazaga, Epigenetic differentiation and relationship to adaptive genetic divergence in discrete populations of the violet Viola cazorlensis, New Phytologist (2010), 187, 867-876.
  • (32) Ricardo W. Masuelli & Carlos F. Marfil, Variabilidad genética en plantas y evolución, Journal of Basic and Applied Genetics, 2011, Vol. 22, Issue 1, Article 1.
  • (33) Errol C. Friedberg, Graham C. Walker, Wolfram Siede, Richard D. Wood,  Roger A. Schultz & Tom Ellenberger, DNA repair and mutagenesis, ASM Press, second edition, Washington, 22-11-2005.
  • (34) Chandan Shee, P.J. Hastings & Susan M. Rosenberg, Mutagenesis associated with repair of DNA double-strand breaks under stress, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 2.
  • (35) Eduardo Robleto, Holly A. Martin, Carmen Vallin, Mario Pedraza-Reyes & Ronald Yasbin, Transcription-mediated processes, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 3.
  • (36) Susan M. Rosenberg, Chandan Shee, Ryan L. Frisch & P.J. Hastings, Stress-induced mutation via DNA breaks in Escherichia coli: A molecular mechanism with implications for evolution and medicine, Bioessays, 2012 Oct; 34(10); 885-892.
  • (37) Doina Manu, Iulia Lupan & O. Popescu, Mechanisms of pathogenesis and antibiotic resistance in Escherichia coli, Annals of Romanian Society for Cell Biology, XVI-2, 2011, 7-19.
  • (38) Ki-Hyeon Seong, Toshio Maekawa & Shunsuke Ishii, Inheritance of stress-induced epigenetic changes mediated by the ATF-2 family of transcription factors, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 6.
  • (39) Alex Boyko & Igor Kovalchuk, Genome instability and epigenetic modification – heritable responses to environmental stress?, Current Opinion in Plant Biology, 14, 2011, 260-266.
  • (40) Axel Meyer, La vertiginosa evolución de los cíclidos, Investigación y Ciencia, No 474, march 2016, 80-85.
  • (41) José A. García, Las implicaciones de la hipermutación somática en la generación de la diversidad en la respuesta inmunológica, Rev. Centro Inv. (Méx), Vol 4, No 15, Aug 15, 2000, 89-93.
  • (42) Enrique Yáñez Pareja, Hipermutación somática (linfocitos B), Curso de Inmunología General, Chapter 7, Universidad de Granada, 2006.
  • (43) Susan M. Rosenberg, Evolving responsively: adaptive mutation, Nature Reviews Genetics, July 2001, Vol 2, 504-513.
  • (44), Barbara E. Wright, Karen H. Schmidt & Michael F. Minnick, Kinetic models reveal the in vivo mechanisms of mutagenesis in microbes and man, Mutation Research, 752 (2013), 129-137.
  • (45) Yoav Ram & Lilach Hadany, Stress-induced mutagenesis and complex adaptation, Proc. R. Soc. B, 281: 2014.1025.
  •  (46) Eva Jablonka and Marion J. Lamb, Evolution in four dimensions. Genetic, epigenetic, behavioral and symbolic variation in the history of life, Bradford Books, Cambridge (Mass.), 2005.
  • (47) Reinhard Bürger, Evolution of genetic variability and the advantage of sex and recombination in changing environments, Genetics, 153, october 1999, 1055-1069.
  • (48) Michael Ruse, The darwinian revolution: rethinking its meaning and significance, PNAS, Vol 106, June 16, 2009, 1040-1047.
  • (49) Mary Jane West-Eberhard, Toward a modern revival of Darwin`s theory of evolutionary novelty, Chicago Journals/The Philosophy of Science Association, December 2008, 899-908.
  • (50) Mary Jane West-Eberhard, Dancing with DNA and flirting with the ghost of Lamarck, Biology and Philosophy, 2007, 439-451.
  • (51) Igor Kovalchuk, Transgenerational epigenetics inheritance in animals, Frontiers in Genetics, Vol 3, May 2012, Article 76, 1-2.
  • (52) Juan Moreno, Lamarck necesita a Darwin: La búsqueda de la intención en el estudio de la Evolución y de la Historia, Asclepio, Vol 61, No 2, Jul-Dec 2009, 233-248.
  • (53) Carlos Guerrero-Bosagna & Michael J. Skinner, Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of phenotype and disease, Molecular and Celular Endocrinology, Vol 354 (2012), 3-8.
  • (54) Tamara B. Franklin & Isabelle M. Mansuy, Epigenetic inheritance in mammals: Evidence for the impact of adverse environmental effects, Neurobiology of Disease, Vol 39 (2010), 61-65.
  • (55) Thomas E. Dickins & Qazi Rahman, The extended evolutionary synthesis and the role of soft inheritance in evolution, Proceedings of the Royal Society, Vol 279,10 May 2012, 2913-2921.
  • (56) Michael Lynch, The frailty of adaptive hypotheses for the origins of organismal complexity, PNAS, May 15, 2007, vol. 104, suppl. 1, 8597-8604.
  • (57) Michael J. Behe, The edge of Evolution: The search for the limits of Darwinism, New York Free Press, New York, 2007.
  • (58) Ana Barahona y Francisco J. Ayala, El siglo de los genes. Patrones de explicación en Genética, Alianza Editorial, Madrid, 2009.
  • (59) Mark Henderson, 50 cosas que hay que saber sobre Genética, edit. Ariel, Barcelona, 2008.
  • (60) Barry G. Hall, Spontaneous point mutations that occur more often when they are advantageous than when they are neutral, Genetics, 126 (september 1990), 5-16.
  • (61) S.E. Luria & M. Delbrück, Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance, Genetics 28(6), 1943, 491-511.
  • (62) Dee R. Denver, Dana K. Howe, Larry J. Wilhelm, Catherine A. Palmer, Jennifer L. Anderson, Kevin C. Stein, Patrick K. Phillips & Suzanne Estes, Selective sweeps and parallel mutation in the adaptive recovery from deleterious mutation in Caenorhabditis elegans, Genome Research, 2010 Dec, 20(12), 1663-1671.
  • (63) Philipp W. Messer & Dmitri A. Petrov, Population genomics of rapid adaptation by soft selective sweeps, Trends Ecol Evol, 28(11), Nov 2013, 659-669.
  • (64) Yinhua Wang, Carolina Díaz Arenas, Daniel M. Stoebel, Kenneth Flynn, Ethan Knapp, Marcus M. Dillon, Andrea Wünsche, Philip J. Hatcher, Francisco B-G Moore, Vaughn S. Cooper & Tim F. Cooper, Benefit of transferred mutations is better predicted by the fitness of recipients than by their ecological or genetic relatedness, PNAS, May 3, 2016, vol. 113, nº 18, 5047-5052.
  • (65) Michael Lynch, Louis-Marie Bobay, Francesco Catania, Jean François Gout & Mina Rho, The repatterning of eukaryotic genomes by random genetic drift, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2011; 12, 347-366.
  • (66) Marianne Imhof & Christian Schlötterer, Fitness advantageous mutations in evolving Escherichia coli populations, PNAS, January 30, 2001, vol. 98, nº 3, 1113-1117.
  • (67) Mary Jane West-Eberhard, Are genes good markers of biological traits?, The National Academies Press. Biological Surveys (2007), 175-193.
  • (68) Susan M. Rosenberg & Christine Queitsch, Combating evolution to fight desease, Science, 2014 Mar 7; 343(6175), 1088-1089.
  • (69) Marc Ambler, Epigenetics, an epic challenge to evolution, Creation Ministries International, 21 April 2015.
  • (70) Nigel Goldenfeld & Carl Woese, Life is Physics: Evolution as a collective phenomenon far from equilibrium, Annu. Rev. Condens. Matter Phys., 2011.2, 375-399.
  • (71) Matthew T. Rutter, Angela Roles, Jeffrey K. Conner, Ruth G. Shaw, Frank H. Show, Korbinian Schneeberger, Stephan Ossowski, Detlef Weigel & Charles B. Fenster, Fitness of Arabidopsis thaliana mutation accumulation lines whose spontaneous mutations are known, Evolution 66-7, 2012, 2335-2339.
  • (72) David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagenesis, Springer, New York, 2013, Preface.
  • (73) G. Storz & R. Hengge (edits.), Bacterial stress responses, ASM Press, second edition, Washington, 2011.
  • (74) Eva Jablonka & Marion J. Lamb, Soft inheritance: challenging the modern synthesis, Genet. Mol. Biol., Vol 31, No 2, Sâo Paulo, 2008.
  • (75) R. Keith Slotkin & Robert Martienssen, Transposable elements and the epigenetic regulation of the genome, Nature, Vol 8, April 2007, 272-285.
  • (76) Gregory A. Babbit, Evolución de la cromatina, Investigación y Ciencia, TEMAS 81, 2015, 12-19.
  • (77) Jose C. Reyes, La cromatina: la esencia está en el cambio, SEBBM, march 2014, 12-16.
  • (78) Fernando P. Cossío, Fármacos epigenéticos, SEBBM, march 2014, 22-25.
  • (79) Luis Quintales, Ignacio Soriano, Enrique Vazquez, Monica Segurado & Francisco Antequera, A species-specific nucleosomal signature defines a periodic distribution of amino acids in proteins, Open Biol. 2015 Apr; 5(4): 140218.
  • (80) Sara González, Alicia Garcia, Enrique Vazquez, Rebeca Serrano, Mar Sanchez, Luis Quintales & Francisco Antequera, Nucleosomal signatures impose nucleosome positioning in coding and noncoding sequences in the genome, Genome Res. 2016 Nov; 26(11): 1532-1543.
  • (81) Dhaval Varshney, Jana Vavrova-Anderson, Andrew J. Oler, Victoria H. Cowling, Bradley R. Cairns & Robert J. White, SINE transcription by RNA polymerase III is suppressed by histone methylation but not by DNA methylation, Nature communications, 6, Article number 6569 (2015), 1-12.
  • (82) M. Valko, C.J. Rhodes, J. Moncol, M. Izakovic & M. Mazur, Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer, Chemico-Biological Intercations, 160 (2006), 1-40.
  • (83) Graham McVicker, David Gordon, Colleen Davis & Phil Green, Widespread genomic signatures of natural selection in hominid evolution, PLoS Genetics, May 2009, Vol 5, Issue 5, pgen 1000471 .
  • (84) Cristina Gómez Martín, Islas CpG y metilación, http://bioinfo2.ugr.es/presentaciones/secuencias.
  • (85) Holger Heyn, Ning Li, Humberto J. Ferreira, Sebastian Moran, David G. Pisano, Antonio Gomez, Javier Diez, Jose V. Sanchez-Mut, Fernando Setien, F. Javier Carmona, Annibale A. Puca, Sergi Sayols, Miguel A. Pujana, Jordi Serra-Musach, Isabel Iglesias-Platas, Francesc Formiga, Agustin F. Fernandez, Mario F. Fraga, Simon F. Heath, Alfonso Valencia, Ivo G. Gut, Jun Wang & Manel Esteller, Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians, PNAS, Vol 109 No 26, June 26, 2012, 10522-10527.
  • (86) Nancy Paola Echeverri-Ruiz & Ismena Mockus-Sivickas, Mecanismos celulares de respuesta al estrés: sirtuinas, Revista de la Facultad de Medicina de Bogotá, 2010, 221-232.
  • (87) Sheila L. Mac Rae, Matthew McKnight Croken, R.B. Calder, Alexander Aliper, Brandon Milholland, Ryan R. White, Alexander Zhavoronkov, Vadim N. Gladyshev, Andrei Seluanov, Vera Gorbunova, Zhengding D. Zhang & Jan Vijg, DNA repair in species with extreme lifespan differences, Aging, Dec 2015, 7(12), 1171-1184.
  • (88) Alessandro Fontana & Borys Wrobel, Pseudorandomness of gene expression: A new Evo-Devo theory of ageing, Current Aging Science, 2014, 7, 48-53.
  • (89) Eugene & Yuri I. Wolf, Is evolution darwinian or/and lamarckian?, Biology Direct, 4:42, 11 November 2009.
  • (90) Daniel M. Cornforth & Kevin R. Foster, Competition sensing: the social side of bacterial stress responses, Nature Reviews/Microbiology, Volume 11, April 2013, 285-292.
  • (91) Holger Heyn, Sebastián Morán, Irene Hernando-Herráez, Sergi Sayols, Antonio Gómez, Juan Sandoval, Dave Monk, Kenichiro Hata, Tomás Marques-Bonet, Liewei Wang & Manel Esteller, DNA methylation contributes to natural variation, Genome Research, Vol 23, 2013, 1363-1372.
  • (92) Jorge Luis Folch-Mallol, Adriana Garay-Arroyo, Fernando Lledías, Alejandra A. Covarrubias Robles, La respuesta a estrés en la levadura Saccaromyces cerevisiae, Revista Latinoamericana de Microbiología, Vol 46, No 1-2, 2004, 24-46.
  • (93) Mary Jane West-Eberhard, Developmental plasticity and the origin of species differences, PNAS, vol. 102, suppl. 1, may 2005, 6543-6549.
  • (94) Eduardo A. Raad, Teoría de la evolución biológica inducida por mutaciones dirigidas por el estrés, www.researchgate.net, Jun 1, 2014, 1-78.
  • (95) Courtney J. Murren, Phenotypic integration in plants, Plant Species Biology, 17 (2002), 89-99.
  • (96) Christian Peter Klingenberg, Studying morphological integration and modularity at multiple levels: concepts and analisis, Philosophical Transactions of the Royal Society, Vol 369 No 1649, 7 july 2014, 2013.0245.
  • (97) Pamela K. Diggle, Modularity and intra-floral integration in metameric organisms: plants are more than the sum of their parts, Philosophical Transactions of the Royal Society, Vol 369 No 1649, 7 july 2014, 2013.0243.
  • (98) Sarah B. Joseph, Kayla M. Peck & Christina L. Burch, Dominance effects of deleterious and beneficial mutations in a single gene of the RNA virus φ6, PLOS ONE, Vol 9, Issue 6, June 2014, e97717.
  • (99) Shikha Laloraya, Chromosomes kiss and tell, CellCycle, 9(21), Nov 5, 2010, 4413-4415.
  • (100) Tom Misteli, La vida interior del genoma, Investigación y Ciencia, TEMAS 81, 2015, 4-11.
  • (101) Rodrigo González Romero, Juan Ausió, Josefina Méndez y José M. Eirín López, El papel clave de las histonas, Investigación y Ciencia, No 423, Dec 2011, 20-27.
  • (102) John R. Roth, Elisabeth Kugelberg, Andrew B. Reams, Eric Kofoid & Dan I. Andersson, Origin of mutations under selection: the adaptative mutation controversy, Annu. Rev. Microbiol., 2006. 60: 477-501.
  • (103) L.J. Johnson & P.J. Tricker, Epigenomic plasticity within populations: its evolutionary significance and potential, Heredity, (2010) 105, 113-121.
  • (104) C.R. Landry & N. Aubin-Horth (eds.), Ecological Genomics: Ecology and the Evolution of Genes and Genomes, Springer Science Business Media, Dordrecht, 2014.
  • (105) John Gerhart & Marc Kirschner, Cells, embryos and evolution, Blackwell Science, 1997.
  • (106) Jordan Morreall, Alice Kim, Yuan Liu, Natalia Degtyareva, Bernard Weiss & Paul W. Doetsch, Evidence for retromutagenesis as a mechanism for adaptive mutation in Escherichia coli, PLOS Genetics, August 25, 2015, pgen. 1005477.
  • (107) Heather P. Harding, Isabel Novoa, Yuhong Zhang, Huiquing Zeng, Ron Wek, Matthieu Schapira & David Ron, Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells, Molecular Cell, Vol 6, November 2000, 1099-1108.
  • (108) Annalise B. Paaby & Matthew V. Rockman, Cryptic genetic variation, evolution hidden substrate, Nature Reviews Genetics, 15 (2014), 247-258.
  • (109) Trudy F.C. Mackay, Epistasis and quantitative traits: Using model organisms to study gene-gene interactions, Nat Rev Genet, 2014 Jan; 15(1): 22-33.
  • (110) Birgit Arnholdt-Schmitt, Stress-induced cell reprogramming. A role for global genome regulation?, Plant Physiology, Vol 136, September 2004, 2579/2586.
  • (111) C.J. Lim, K.A. Yang, J.K. Hong, J.S. Choi, D.J. Yun, J.C. Hong, W.S. Chung, S.Y. Lee, M.J. Cho & C.O. Lim, Gene expression profiles during heat acclimation in Arabidopsis thaliana suspension-culture cells, J Plant Res (2006), Vol 119, 373-383.
  • (112) Mariana Mondragón-Palomino & Günther Theissen, Why are orchid flowers so diverse? Reduction of evolutionary constraints by paralogues of class B floral homeotic genes, Annals of Botany, Vol 104, No 3, August 2009, 583-594.
  • (113) Miquel de Renzi, Un caso especial de evolución y morfogénesis, Coloquios de Paleontología, No 47, Editorial Complutense, Madrid, 1995.
  • (114) Toby J.A. Bruce, Michaela C. Matthes, Jonathan A. Napier & John A. Pickett, Stressful “memories” of plants: Evidence and possible mechanisms, Plant Science, 173 (2007), 603-608.
  • (115) M.A. Guevara, C. Diaz-Sala & M.T. Cervera, Regulación epigenética de la respuesta adaptativa al cambio climático de las especies vegetales, in A. Herrero and M. Zavala edits., Los bosques y la biodiversidad frente al cambio climático: Impactos, vulnerabilidad y adaptación en España, chapter 30, Ministerio de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente del Gobierno de España, 2015.
  • (116) Katarzyna Zaremba-Niedzwiedzka, Eva F. Caceres, Jimmy H. Saw, Disa Bäckström, Lina Juzokaite, Emmellen Vancaester, Kiley W. Seitz, Karthik Anantharaman, Piotr Starnawski, Kasper U. Kjeldsen, Matthew B. Stott, Takuro Nunoura, Jillian F. Banfield, Andreas Schramm, Brett J. Baker, Anja Spang & Thijs J.G. Ettema, Asgard archaea illuminate the origin of eukaryotic cellular complexity, Nature 541 (19 January 2017), 353-358.
  • (117) David S. Shin, Ashley J. Pratt & John A. Tainer, Archaeal genome guardians give insights into eukaryotic DNA replication and damage response proteins, Archaea, 2014, 1-24.
  • (118) Rodrigo S. Galhardo & Susan M. Rosenberg, Extreme genome repair, Cell, March 20, 2009. 998-1000.
  • (119) David S. Shin, Ashley J. Pratt & John A. Tainer, Archaeal genome guardians give insights into eukaryotic DNA replication and damage response proteins, Archaea, Vol 2014, Article ID 206735, 24 pages.
  • (120) Regis Meyran, ¿Se halla la cultura en los genes?, Investigación y Ciencia, octubre 2013, 36-40.
  • (121) Vicente Paz Ruiz & María de la Luz Martínez Hernández, La influencia de la Biología en la teoría psicogenética de Jean Piaget, analogías o espejismos, Revista de Epistemología y Ciencias Humanas, post 2002.
  • (122) Montserrat Molina Vives, Psicogenética evolutiva: aspectos generales, Universidad Autónoma de Barcelona, s.f.
  • (123) Héctor González-Pardo & Marino Pérez Álvarez, Epigenetics and its implications for Psychology, Psicothema, 2013, Vol 25, No 1, 3-12.
  • (124) Iracema Justiniano Silva, La teoría psicogenética de Jean Piaget, htpps://pt.slideshare.net. 2010.
  • (125) Stuart A. Newman & Ramray Bhat, Dynamical patterning modules: a “pattern language” for development and evolution of multicelular form, Int. J. Dev. Biol., 53 (2009), 693-705.
  • (126) Michael Lynch, The origins of eukaryotic gene structure, Mol. Biol. Evol, 23(2), 2006, 450-468.
  • (127) Courtney J. Murren, The integrated phenotype (Symposium), Integr. and Compar. Biology, May 15, 2012, 1-13.
  • (128) Peter Godfrey-Smith, Reproduction, simbiosis and the eukaryotic cell, PNAS, Vol 112 No 33, August 18, 2105, 10120-10125.
  • (129) Several Authors, El genoma extranuclear, Universidad del Nordeste Argentino, 2003.
  •  (130) Javier Sampedro, Deconstruyendo a Darwin. Los enigmas de la evolución a la luz de la nueva Genética, edit. Crítica, Barcelona, 2002.
  • (131) W. Scott Armsbruster, Christophe Pélabon, Geir H. Bolstad & Thomas F. Hansen, Integrated phenotypes: understanding trait covariation in plants and animals, Philosophical Transactions of the Royal Society B, 369 (2014), 2013.0245.
  • (132) Anjali Goswami, Wendy J. Binder, Julie Meachen & F. Robin O’Keefe, The fossil record of phenotypic integration and modularity: A deep-time perspective on developmental and evolutionary dynamics, PNAS, Vol 112 No 16 (2014), 4891-4896.
  • (133) Marc W. Kirschner and John C. Gerhart, The plausibility of life: resolving Darwin’s dilemma, Yale University Press, USA, 2005.
  • (134) Gustavo Capponi, Contra el neolamarckismo escolar: la representación fisiológica de la adaptación como obstáculo epistemológico para la comprensión de la Teoría de la Selección Natural, Acta Scientiae, Vol 16, No 2, May-Aug 2014, 189-199.
  • (135) Walter Gilbert, Sandro J. de Souza & Manyuan Long, Origin of genes, PNAS, Vol 94, July 1997, 7698-7703.
  • (136) William J. Cromie, Evidence found for origin of genes, Harvard Gazette Archives, July 19, 1997.
  • (137) Chitra Chandrasekaran & Esther Betran, Origins of new genes and pseudogenes, Nature Education 1(1): 181, 2008.
  • (138) Manyuan Long, Esther Betran, Kevin Thornton & Wen Wang, The origin of new genes: glimpses from the young and old, Nature Reviews/Genetics, Vol 4, November 2003, 865-875.
  • (139) Jerry A. Coyne & H. Allen Orr, The evolutionary genetics of speciation, Philosophical Transactions of the Royal Society, Vo. 353, 1998, 287-305.
  • (140) Nick Barton, Speciation: why, where and when? (on Speciation, by Jerry A. Coyne and H. Allen Orr), Current Biology, Vol 14 No 15, 2004, 603-604.
  • (141) Sara Via, The ecological genetics of speciation, The American Naturalist, Vol 159, march 2002, 1-7.
  • (142) H. Allen Orr, John P. Masly & Daven C. Presgraves, Speciation genes, Current Opinion in Genetics & Development, 2004, 14: 675-679.
  • (143) Nicholas H. Barton, Derek E.G. Briggs, Jonathan A. Eisen, David B. Goldstein & Nipam Pattel,  Evolution, Chapter 22 (Species and speciation), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2007, 619-656.
  • (144) Several Authors, The chimpanzee genome, Nature, 437, 2005, 69-87.
  • (145) D.J. Futuyma, Evolution, Sinauer Associates, third edition, Sunderland (MA), 2013.
  • (146) Mireia Jordá y Miguel A. Peinado, La regulación génica del comportamiento de las abejas, Investigación y Ciencia, Aug 2009, 60-63.
  • (147) Francesc Piferrer, Epigenética, temperatura y sexo, Investigación y Ciencia, Aug 2013, 64-65.
  • (148) Jingyu Liu, Marilee Morgan, Kent Hutchison & Vince D. Calhoun, A study of the influence of sex on genome wide methylation, PLoS ONE, Vol 5, Issue 4, April 2010, 1-8.
  • (149) Karl Gruber, Five wild lionesses grow mane and start acting like males, New Scientist, 23 September 2016.
  • (150) Nina V. Fedoroff, Transposable elements, epigenetics and genome evolution, Science, Vol 338, 9 November 2012, 758-767.
  • (151) Christian Biémont, A brief history of the status of transposable elements: from junk-DNA to major players in Evolution, Genetics, Vol 186, 2010, 1085-1093.
  • (152) Lorenzo de la Rica, Özgen Deniz, Kevin C.L. Cheng, Christopher D. Todd, Cristina Cruz, Jonathan Houseley & Miguel R. Branco, TET-dependent regulation of retransposable elements in mouse embryonic stem cells, Genome Biology, 18 November 2016; 17:234.
  • (153) Hideharu Hashimoto, June E. Pais, Xing Zhang, Lana Saleh, Zheng-Qing Fu, Nan Dai, Ivan R. Correa, Yu Zheng & Xiaodong Cheng, Structure of a Naglaeria Tet-lige dioxygenase in complex with 5-methylcytosine DNA, Nature, 2014 Feb 20, 506(7488), 391-395.
  • (154) Vasavi Sundaram, Yong Cheng, Zhihai Ma, Daofeng Li, Xiaoyung Xing, Peter Edge, Michael P. Snyder & Ting Wang, Widespread contribution of transposable elements to the innovation of gene regulatory networks, Genome Res., 2014 Dec; 24(12), 1963-1976.
  • (155) Zhongge Zhang, Jing Wang, Maksim Shlykov & Milton H. Saier Jr., Transposon mutagénesis in disease, drug Discovery and bacterial evolution, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 4.
  • (156) Andrew S. Lang, Olga Zhaxybayeva & Thomas Beatty, Gene transfer agents: phage-like elements of genetic exchange, Nat Rev Microbiol., 10(7), 2012 June 11, 472-482.
  • (157) Michael J. Skinner, Un nuevo tipo de herencia, Investigación y Ciencia, No 457, Oct. 2014.
  • (158) Hidetaka Ito, Herve Gaubert, Etienne Bucher, Marie Mirouze, Isabelle Vaillant & Jerzy Paszkowski, An siRNA pathway prevents transgenerational retrotransposition in plants subjected to stress, Nature, Vol 472, 7 April 2011, 115-119.
  • (159) Luis P. Villarreal, Can viruses make us human?,  Proceedings of the American Philosophical Society, Vol 148, No 3, September 2004, 296-323.
  • (160) Ahsan Huda, Epigenetic regulation of the human genome by transposable elements, Doctoral Dissertation, Georgia Institute of Technology, August 2010.
  • (161) Ahsan Huda, Nathan J. Bowen, Andrew B. Conley & I. King Jordan, Epigenetic regulation of transposable element derived human gene promoters, Gene, Vol 475 (2011), 39-48.
  • (162) Reyad A- Elbarbary, Bronwyn A. Lucas & Lynne E. Maquat, Retrotransposons as regulators of gene expression, Science, 2016 Feb 12; 351(6274): aac7247.
  • (163) Xiangyi Lu, Luan Wang, Vincent E. Sollars, Marta D. Garfinkel & Douglas M. Ruden, Hsp90 as a capacitor of both genetic and epigenetic changes in genome during cancer progression and evolution, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 5.
  • (164) Fred H. Gage y Alysson R. Muotri, La singularidad de cada cerebro, Investigación y Ciencia, No 428, May 2012, 88-94.
  • (165) Helge Grosshans & Witold Filipowicz, The expanding world of small RNAs, Nature, 451, 24 January 2008, 414-416.
  • (166) Carlos Romá Mateo, Epigenética, mucho más que genes, Asociación de Divulgación Científica de la Región de Murcia, Jan 30, 2014.
  • (167) Jhensey, Epigenética. La gramática del código genético, Journal of Feelsynapsis, No 4, May 2012.
  • (168) Robert Feil & Mario F. Fraga, Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications, Nature Reviews/Genetics, Vol 13 (2012), 97-109.
  • (169) Mario F. Fraga, Esteban Ballestar, Maria F. Paz, Santiago Ropero, Fernando Setien, Maria L. Ballestar, Dimia Heine-Suñer, Juan C. Cigudosa, Miguel Urioste, Javier Benitez, Manuel Boix-Chornet, Abel Sanchez-Aguilera, Charlotte Ling, Emma Carlsson, Pernille Poulsen, Allan Vaag, Zarko Stephan, Tim D. Spector, Yue-Zhong Wu, Christoph Plass & Manel Esteller, Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins, PNAS, Vol 102, No 30 (July 26,2005), 10604-10609.
  • (170) Manel Esteller, Introducción a la epigenética, SEBBM, Vol 179, march 2014, 4-6.
  • (171) V. Bollati & A. Baccarelli, Environmental epigenetics, Heredity, (2010) 105, 105-112.
  • (172) Oliver Bossdorf, Christina L. Richards & Massimo Pagliucci, Epigenetics for ecologists, Ecology Letters, (2008) 11, 106-115.
  • (173) D.H. Ho & W.W. Burggren, Epigenetics and transgenerational transfer: a physiological perspective, The Journal of Experimental Biology, Vol 213, 2009, 3-16.
  • (174) Amanda L. Robertson & Diana E. Wolf, The role of epigenetics in plant adaptation, Trends in Evolutionary Biology, Vol. 4, No 1 (2012).
  • (175) Christina L. Richards, Oliver Bossdorf & Massimo Pagliucci, What role does heritable epigenetic variation play in phenotypic evolution?, BioScience, Vol 80, No 3, March 2010, 232-237.
  • (176) Mary Jane West-Eberhard, Development plasticity and Evolution, Oxford University Press USA, 2003.
  • (177) J. Raphael Gibbs, Marcel P. van der Brug, Dena G. Hernandez, Brian J. Traynor, Michael A. Nalls, Shiao-Lin Lai, Sampath Arepalli, Allissa Dillman, Ian P. Rafferty, Juan Troncoso, Robert Johnson, H. Ronald Zielke, Luigi Ferrucci, Dan L. Longo, Mark R. Cookson & Andrew B. Singleton, Abundant quintitative trait loci exist for DNA methylation and gene expression in human brain, PLos Genetics, Vol 6, Issue 5 (May 2010), 1-13.
  • (178) Adrian J. McNairn & David M. Gilbert, Epigenomic replication: linking epigenetics to DNA replication, BioEssays, Vol 25, 2003, 647-656.
  • (179) I. Mendizábal, T.E. Keller, J. Zeng & Soojin V. Yi, Epigenetics and Evolution, Oxford Journals, 54 (1), 16 May 2014, 31-42.
  • (180) Eva Jablonka & Gal Raz, Transgenerational epigenetic inheritance: prevalence, mechanisms and implications for the study of heredity and evolution, The Quarterly Review of Biology, Vol 84, No 2, June 2009, 131-176.
  • (181) Carlos Guerrero-Bosagna, Transgenerational epigenetic inheritance: past exposures, future diseases, in The epigenome and developmental origins of health and disease, edit. Elsevier, 2016, Chapter 21, 425-437.
  • (182) Diego H. Sanchez & Jerzy Paszkowski, Heat-induced release of epigenetic silences reveals the concealed role of an imprinted plant gene, PLOS Genetics, november 2014, Vol. 10, Issue 11, e1004806.
  • (183) Trygve O. Tollefsbol, Epigenetics of human disease, Epigenetics in Human Disease, chapter 1, edit. Elsevier, 2012, 1-6.
  • (184) Andrew P. Feinberg, Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease, Nature, Vol 447 (24 May 2007), 433-440.
  • (185) Jueng Soo You & Peter A. Jones, Cancer genetics and epigenetics: two sides of the same coin?, Cancer Cell, 2012 Jul 10; 22(1), 9-20.
  • (186) P.W. Laird, Cancer epigenetics, Hum Mol Genet, 2005 April 15; 14 Spec No 1, 65-76.
  • (187) Marie-Therese Hauser, Werner Aufsatz, Claudia Jonak & Christian Luschnig, Transgenerational inheritance in plants, Biochimica et Biophysica Acta, 1809 (2011), 459-468.
  • (188) Ehab Abouheif, Marie-Julie Favé, Ana Sofia Ibarraran-Viniegra, Maryna P. Lesoway, Ab Matteen Rafiqi & Rajendhran Rajakumar, Eco-Evo-Devo: The time has come, in C.R. Landry and N. Aubin-Horth, Ecological Genomics: Ecology and the Evolution of Genes and Genomes, Chapter 6, Dordrecht, 2014.
  • (189) Jean Molinier, Gerhard Ries, Cyril Zipfel & Barbara Hohn, Transgeneration memory in plants, Nature, 442, August 2006, 1046-1049.
  • (190) Alex Boyko & Igor Kovalchuk, Transgenerational response to stress in Arabidopsis thaliana, Plant Signaling & Behavior, 5:8, August 2010, 995-998.
  • (191) Jerzy Paszkowski & Ueli Grossniklaus, Selected aspects of transgenerational epigenetic inheritance and resetting in plants, Current Opinion in Plant Biology, 2011.
  • (192) Marion Pillot, Célia Baroux, Mario Arteaga Vazquez, Daphné Autran, Olivier Leblanc, Jean Philippe Vielle-Calzada, Ueli Grossniklaus & Daniel Grimanelli, Embryo and endosperm inherit distinct chromatin and transcriptional states from the female gametes, The Plant Cell, Vol 22, February 2010, 307-320.
  • (193) Hiroshi Sano, Inheritance of acquired traits in plants (reinstatement of Lamarck), Plant Signaling & Behavior, 5:4, April 2010, 346-348.
  • (194) Lyudmila Trut, Early canid domestication: The farm-fox experiment, American Scientist, Vol 87 No 2, March-April 1999, 160-167.
  • (195) Evan Ratliff, Domesticar lo salvaje, National Geografic (in Spanish), 2015-04-30.
  • (196) Nicholas Wade, Nasty rats: Maybe it’s all in the genes, The New York Times, July 25, 2006.
  • (197) Abhay Sharma, Transgenerational epigenetic inheritance: Focus on soma to germline information transfer, Progress in Biophysics and Molecular Biology, Vol 113, 2013, 439-446.
  • (198) Lucia Daxinger & Emma Whitelaw, Understanding transgenerational epigenetic via gametes in mammals, Nature Reviews/Genetics, Vol 13, march 2012, 153-162.
  • (199) W. Wayt Gibbs, El nacimiento de la Epigenética, Investigación y Ciencia, Apr 2004, 44-50.
  • (200) Michael K. Skinner, Un nuevo tipo de herencia, Investigación y Ciencia, Oct 2014, 52-59.
  • (201) Josep C. Jiménez Chillarón, Origen fetal de las enfermedades, Investigación y Ciencia, Oct 2013, 66-67.
  • (202) Christian Wolf, Entre la herencia y la experiencia, Mente y cerebro, No 47, Mar-Apr 2011, 68-72.
  • (203) Eric C. Nestler, Interruptores ocultos en la mente, Investigación y Ciencia, No 425, Feb 2012, 75-81.
  • (204) Eric C. Nestler, El estrés deja su huella molecular, Mente y cerebro, No 59, Mar-Apr 2013, 82-85.
  • (205) Reggie García Robles, Paola Andrea Ayala Ramírez, Sandra Paola Perdomo Velásquez, Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana, Revista de Ciencias de la Salud de la Universidad de Bogotá, Vol 10 No 1, 2012, 59-71.
  • (206) Michael J. Skinner & Carlos Guerrero-Bosagna, Environmental signals and transgenerational epigenetics, Epigenomics, October 2009; 1(1): 111-117.
  • (207) Marcus E. Pembrey, Lars Olov Bygren, Gunnar Kaati, Sören Edvinsson, Kate Northstone, Michael Sjöström, Jean Golding & The ALSPAC Study Team, Sex-specific, male line transgenerational responses in humans, European Journal of Human Genetics, (2006) 14, 159-166.
  • (208) Stephen G. Matthews & David I. Phillips, Transgenerational inheritance of stress pathology, Experimental Neurology, 233 (2012), 95-101.
  • (209) Yongsheng Liu, Like father like son. A fresh review of the inheritance of acquired characteristics, EMBO reports, Vol 8 No 9, 2007, 798-803.
  • (210) Guillermo Barturen, Evolución de patrones epigenéticos. Introducción a la Epigenética, Universidad de Granada (Evolución molecular), http://bioinfo2.ugr.es/EvolMol.
  • (211) P. Sanchez-Argüello, N. Aparicio, M.A. Guevara, L. Diaz, M.T. Cervera & C. Fernandez, Effects on reproduction, genotoxicity and DNA methylation pattern after chronic exposure of the freshwater snail Physa acuta (Gastropoda, Pulmonata) to Vinclozolin, Austin J Environ Toxicol, Vol. 2, Issue 1, id 1008, 2016.
  • (212) Ji Woong Han & Young-sup Yoon, Epigenetic landscape of pluripotent stem cells, Antioxid Redox Signal, 2012 July 15, 17(2), 205-223.
  • (213) Cybele C. García, Las versátiles proteínas zinc fingers, QuímicaViva, 5(1), April 2006, 8-18.
  • (214) Y. Liu, D. Ma & C. Ji, Zinc fingers and homeoboxes family in human diseases, Cancer Gene Therapy, 22 (May 2005), 223-226.
  • (215) Suhua Feng, Steven E, Jacobsen & Wolf Reik, Epigenetic reprogramming in plant and animal development, Science, vol 330, 2010 October 29, 622-629.
  • (216) Wenjing She, Daniel Grimanelli, Kinga Rutowicz, Marek W.J. Whitehead, Marcin Puzio, Maciej Kotlinski, Andrzej Jerzmanowski & Celia Baroux, Chromatin reprogramming during the somatic-to-reproductive cell fate transition in plants, Development, Vol 140, 2013, 408-419.
  • (217) A. Meissner, Epigenetic modifications in pluripotent and differentiated cells, Nat Biotechnol., 2010 Oct; 28 (10); 1079-1088.
  • (218) S.K. Zaidi, D.W. Young, M. Montecino, A.J. van Wijnen, J.L. Stein, J.B. Lian & G.S. Stein, Bookmarking the genome: maintenance of epigenetic information, J Biol Chem, 2011 May 27; 286 (21); 18355-18361.
  • (219) Wendy Chao, Genomic imprinting, Handbook of Epigenetics, chapter 22, edit. Elsevier, 2011, 353-371.
  • (220) Denise P. Barlow & Marisa S. Bartolomei, Genomic imprinting in mammals, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2014; 6: a018382.
  • (221) Anne E. Peaston & Emma Whitelaw, Epigenetics and phenotypic variation in mammals, Mammalian Genome, Vol 17 (2006), 365-374.
  • (222) Ronald M. Adkins, Julia Krushkal, Frances A. Tylavsky & Fridtjof Thomas, Racial differences in gene-specific DNA methylation levels are present at birth, Birth Defects Research, Vol 91, 2011, 728-736.
  • (223) Claude Becker, Jörg Hagmann, Jonas Müller, Daniel Koenig, Oliver Stegle, Karsten Borgwardt & Detlef Weigel, Spontaneous epigenetic variation in the Arabidopsis thaliana methylome, Nature, No 480, 08 december 2011, 245-249.
  • (224) Sandra Hake & Philipp Korber, Gifts beyond genes: Ancestors’ lifestyle as biological heritage?, Atomium Culture Epigenetics, 09 march 2013.
  • (225) Edith Heard & Robert A. Martienssen, Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms, Cell, 157(1), 2014 March 27, 95-109.
  • (226) Renaud Helbig, How cells remember (and sometimes struggle to forget), Kinea, 11 Feb 2015.
  • (227) Rachel Nuwer, De ninfa huérfana a madre descuidada. Las tijeretas transmiten sus traumas a la descendencia, Investigación y Ciencia, april 2016, pag. 7.
  • (228) Daniel K. Morgan & Emma Whitelaw, The case for transgenerational epigenetic inheritance in humans, Mamm. Genome, (2008) 19, 394-397.
  • (229) Jennifer Hackett, La luz no atrae a todas las polillas, Investigación y Ciencia, July 2016, 10.
  • (230) Roger B. Deal, Jorja G. Henikoff & Steven Henikoff, Genome-wide kinetics of nucleosome turnover determined by metabolic labeling of histones, Science, 2010 May 28, 328 (5982), 1161-1164.
  • (231) Minoo Rassoulzadegan, Valérie Grandjean, Pierre Gounon, Stéphane Vincent, Isabelle Gillot & François Cuzin, RNA mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse, Nature, Vol 441, 25 May 2006, 469-474.
  • (232) Carlos Spuch & Roberto C. Agis-Balboa, Epigenética en neurociencias, SEBBM, march 2014, 18-21.
  • (233) Esther Landhuis, Los ratones de laboratorio son demasiado pulcros, Investigación y Ciencia, July 2016, 11.
  • (234) Stephan Ossowski, Korbinian Schneeberger, Jose Ignacio Lucas-Lledo, Norman Warthmann, Richard M. Clark, Ruth G. Shaw, Detlef Weigel & Michael Lynch, The rate and molecular spectrum of spontaneous mutations in Arabidopsis thaliana, Science, 2010 Jan 1, 327 (5961), 92-94.
  • (235) P. Kaiser, Gene mutations, ocw. mit. edu., Lecture 11, 2004.
  • (236) Linda J. Reha-Krantz, Reversion tests, Encyclopedia of Genetics, Brenner & Miller (edit.), 2001.
  • (237) Brian Charlesworth, Adaptative evolution: The struggle for dominance, Current Biology, 1998, 502-504.
  • (238) P.L. Foster, Adaptative mutation in Escherichia coli, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 2000, 65: 21-29.
  • (239) S.L. Holbeck & J.N. Strathern, A role for REV3 in mutagenesis during double-strand break repair in Saccharomices cerevisiae, Genetics, 147(3), 1997, 1017-1024.
  • (240) Pilar Cubas, Coral Vincent & Enrico Coen, An epigenetic mutation responsable for natural variation in floral symmetry, Nature, 401 (9 September 1999), 157-161.
  • (241) Claude Becker & Detlef Weigel, Epigenetic variation: origin and transgenerational inheritance, Current Opinión in Plant Biology, 15, 2012, 562-567.        
  • (242) Nadia C. Whitelaw & Emma Whitelaw, Transgenerational epigenetic inheritance in health and disease, Current Opinion in Genetics & Development, 2008, 18: 273-279.
  • (243) Daniel D. De Carvalho, Jueng Soo You & Peter A. Jones, DNA methylation and celular reprogramming, Trends in Cell Biology, Vol 20, No 10 (October2010), 609-616.
  • (244) Maribel Parra, Epigenética de la transdiferenciación y reprogramación celular, SEBBM, march 2014, 7-11.
  • (245) Arnaud Le Rouzic, Estimating directional epistasis, Front Genet., 2014; 5:198 (corrected Front Genet. 2014 December 08; 5:427).
  • (246) Andrew O.M. Wilkie, The molecular basis of genetic dominance, J. Med. Genet., Vol 31, 1994, 89-98.
  • (247) H. Allen Orr & Andrea J. Betancourt, Haldane’s sieve and adaptation from the standing genetic variation, Genetics, Vol 157 No 2, February 1, 2001, 2875-2884.
  • (248) Simon J. Furney, M. Mar Albá & Nuria López-Bigas, Differences in the evolutionary history of disease genes affected by dominant or recessive mutations, BMC Genomics, Vol 7, 2006, 165-175.
  • (249) Homayoun C. Bagheri, Unresolved boundaries of evolutionary theory and the question of how inheritance systems evolve: 75 years of debate on the evolution of dominance, J. Exp. Zool. (Mol. Dev. Evo.), 306 (4), 2006 July 15, 329-359.
  • (250) Y. Tarutani, H. Shiba, M. Iwano, T. Kakizaki, G. Suzuki, M. Watanabe, A. Isogai & S. Takayama, Trans-acting small RNA determines dominance relationsships in Brassica self-incompatibility, Nature, 466, 2010 August 19, 983-986.
  • (251) E. Jean Finnegan, Dacheng Liang & Ming-Bo Wang, Self incompatibility: Smi silences through a novel sRNA pathway, Trends in Plant Science, Vol 16 No 5, May 2011, 238-241.
  • (252) Eléonore Durand, Raphaël Méheust, Marion Soucaze, Pauline M. Goubet, Sophie Gallina, Celine Poux, Isabelle Fobis-Loisy, Eline Guillon, Thierry Gaude, Alexis Sarazin, Martin Figeac, Elisa Prat, William Marande, Helene Berges, Xavier Vekemans, Sylvain Billiard & Vincent Castric, Dominance hierarchy arising from the evolution of a complex small RNA regulatory network, Science, 346 (issue 6214), 5 Dec 2014, 1200-1205.
  • (253) A.J.F. Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller & Richard Lewontin, The molecular basis of mutation in modern genetic analysis, W.H. Freeman and Company, 1999.
  • (254) P.B. Rainey, Evolutionary genetics: The economics of mutation, Curr.Biol., 1999 May 20, 9(10), R 371-3.
  • (255) J. Park & B. Horvitz, Intragenic revertants of some dominant mutations, Worm Breeders Gazette, 7(2), June 1982, 49-50.
  • (256) H. Allen Orr, The population genetics of beneficial mutations, Philosophical Transactions of the Royal Society, Vol 365 (2010), 1195-1201.
  • (257) Aneil F. Agrawal & Michael C. Whitlock, Inferences about the distribution of dominance drawn from yeast gene knockout data, Genetics, Vol 187, February 2011, 553-566.
  • (258) Several Authors, Dominant vs. Recessive, Understanding Genetics, 2007-2014.
  • (259) J. Peter Gogarten & Jeffrey P. Townsend, Horizontal gene transfer, genome innovation and evolution, Nature Reviews/Microbiology, Vol 3, September 2005, 679-687.
  • (260) Fyodor A. Kondrashov & Eugene V. Koonin, A common framework for understanding the origin of genetic dominance and evolutionary fates of gene duplications, Trends in Genetics, Vol 20, No 7, July 2004, 287-291.
  • (261) Jorge de la Rosa, Julia Weber, Mathias Josef Friedrich, Yilong Li, Lena Rad, Hannes Ponstingi, Qi Liang, Sandra Bernaldo de Quiros, Imran Noorani, Emmanouil Metzakopian, Alexander Strong, Meng Amy Li, Aurora Astudillo, María Teresa Fernandez-Garcia, María Soledad Fernandez-Garcia, Gary J. Hoffman, Rocío Fuente, George S. Vassiliou, Roland Rad, Carlos Lopez-Otin, Allan Bradley & Juan Cadiñanos, A single-copy Sleeping Beauty transposon mutagenesis screen identifies new PTEN-cooperating tumor supressor genes, Nature Genetics (2017) doi: 10.1038/ng. 3817.
  • (262) Denis Bourguet, The evolution of dominance, Heredity, Vol 83, 1999, 1-4.
  • (263) Carl-Johan Rubin, Michael C. Zody, Jonas Eriksson, Jennifer R.S. Meadows, Ellen Sherwood, Matthew T. Webster, Lin Jiang, Max Ingman, Ted Sharpe, Sojeong Ka, Finn Hallböök, François Bernier, Örjan Carlborg, Bertrand Bed’hom, Michele Tixier-Boichard, Per Jensen, Paul Siegel, Kerstin Lindblad-Toh & Leif Andersson, Whole-genome resequencing reveals loci under selection during chicken domestication, Nature, 464, 25 March 2010, 587-591.
  • (264) Zoe June Assaf, Dmitri A. Petrov & Jamie R. Blundell, Obstruction of adaptation in diploids by recessive, strongly deleterious alleles, PNAS, May 4, 2015, 2658-2666.
  • (265) N.H. Barton, Genetic hitchhicking, Philosophical Transactions of the Royal Society of London, 335 (1403), 2000 Nov 29, 1553-1562.
  • (266) Stephen F. Schaffner & Pardis C. Sabeti, Evolutionary adaptation in the human lineage, Nature Education, 1(1): 14, 2008.
  • (267) Yann Le Poul, Annabel Whibley, Mathieu Chouteau, Violaine Llaurens & Mathieu Joron, Evolution of dominance mechanisms at a butterfly mimicry supergene, Nature Communications, 5, 27 Nov 2014, article number 5644.   
  • (268) Universidad de Navarra, Departamento de Genética, Haploinsuficiencia y efecto dominante-negativo, Open Course Ware (Tema 8.4), 2016-2017.
  • (269) Brian Charlesworth, Adaptative evolution: the struggle for dominance, Current Biology, Vol 8, 1998, 502-504.
  • (270) Reinhard Bürger & Homayoun C. Bagheri, Dominance and its evolution, Researchgate, 2008, 16 pages.
  • (271) Carlos Darío Ramirez, Perspectivas en genómica poblacional: Genes, poblaciones y arquitectura genética, INHHR, Vol. 41, No 2, Diciembre 2010.
  • (272) Alfonso Navas, Guillermo Cobas, Miguel Talavera, Juan A. Ayala, Juan A. López & José L. Martínez, Experimental validation of Haldane’s hypothesis on the role of infection as an evolutionary force for Metazoans, PNAS, August 21, 2007, vol. 104, nº 34, 13.728-13.731.
  • (273) A. C. Gerstein, A. Kuzmin & S.P. Otto, Loss-of-heterozygosity facilitates passage through Haldane’s sieve for Saccharomices cerevisiae undergoing adaptation, Nature Communications, 5, 7 May 2014, article no 3819.
  • (274) G. Ewing, J. Hermisson, P. Pfaffelhuber & J. Rudolf, Selective sweep for recessive alleles and for other modes of dominance, Journal of Mathem. Biol., Vol 63, Issue 3, 2011, 399-431.
  • (275) Laín Guío & Josefa Gonzalez, The dominance effect ot the adaptative transposable element insertion Bari-Jheh depends on the genetic background, Genome Biology and Evolution, Vol 7, No 5, April 24, 2015, 1260-1266.
  • (276) Ulises Iturbe, Adaptaciones y adaptación biológica, revisadas, Evolución, Vol 5, No 1, 2010, 5-12.
  • (277) Subhajyoti De & R. Matthew Ward, Revisiting mutagénesis in the age of high-troughput sequencing, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 13.
  • (278) Alex Williams, Beneficial mutations: real or imaginary?, Journal of Creation, 2014, 28 (1), 122/127 & (2), 75-82.
  • (279) Michael J. Behe, Darwin’s black box: The biochemical challenge to evolution, New York: Free Press, 1996.
  • (280) Kirk E. Lohmueller, Anders Albrechtsen, Yingrui Li, Su Yeon Kim, Thorfinn Korneliussen, Nicolas Vinckenbosch, Geng Tian, Emilia Huerta-Sanchez, Alison F. Feder, Niels Grarup, Torben Jorgensen, Tao Jiang, Daniel R. Witte, Annelli Sandbaek, Ines Hellmann, Torsten Lauritzen, Torben Hansen, Oluf Pedersen, Jun Wang & Rasmus Nielsen, Natural selection affects multiple aspects of genetic variation and putatively neutral sites across the human genome, PLoS Genetics, October 2011, Vol 7 Issue 10, pgen. 1002326.
  • (281) Carlos Guerrero-Bosagna, Finalism in darwinian and lamarckian evolution: Lessons from Epigenetics and Developmental Biology, Evol. Biol., 39 (2012), 283-300.
  • (282) Sarah P. Otto & Aleeza C. Gerstein, The evolution on haploidy and diploidy, Current Biology, Vol 18 No 24, 2008, 1121-1124.
  • (283) Shimon Bershtein & Dan S. Tawfik, Ohno’s model revisited: Measuring the frequency of potentially adaptative mutations under various mutational drifts, Oxford Journals (Molecular Biology and Evolution), vol. 25, issue 11, 2008, 2311-2318.
  • (284) Donald W. Klein, Lansing M. Prescott & John Harley, Microbiology, Mc Graw-Hill, Boston, 1999.
  • (285) Rodrigo S. Galhardo, P.J. Hastings & Susan M. Rosenberg, Mutation as a stress response and the regulation of evolvability, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., Sep-Oct 2007, 42(5), 399/435.
  • (286) R. Jayaraman, Hypermutation and stress adaptation in bacteria, Indian Academy of Sciences, J. Genet. 90, 2011, 383-391.
  • (287) Iñigo Martincorena, Aswin S.N. Seshasayee & Nicholas Luscombe, Evidence of non-random mutations rates suggests an evolutionary risk management strategy, Nature, 485 (03 May 2012), 95-98.
  • (288) Xiaoshu Chen & Jianzhi Zhang, No gene-specific optimization of mutation rate in Escherichia coli, Mol.Biol.Evol, 30(7), 1559-1562.
  • (289) Ho Lam Tang, Ho Man Tang & Denise J. Montell, Stress-induced mutagénesis, genetic diversification and cell survival via anastasis, the reversal of late stage apoptosis, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 11.
  • (290) Sean B. Carroll, Evo-Devo and an expanding evolutionary synthesis: A genetic theory of morphological evolution, Cell, Vol 134, July 11, 2008, 25-36.
  • (291) David Sloan Wilson, Beyond genetic evolution. A conversation with Eva Jablonka, The Evolution Institute, 2015.
  • (292) Mark B. Gerstein, Can Bruce, Joel S. Rozowsky, Deyou Zheng, Jiang Du, Jan O. Korbel, Olof Emanuelsson, Zhengdong D. Zhang, Sherman Weissman & Michael Snyder, What is a gene, post-ENCODE? History and updated definition, Genome Research, Vol 17, 2007, 669-681.
  • (293) Prescott L. Deininger, John V. Moran, Mark A. Batzer & Haig H. Kazazian, Mobile elements and mammalian genome evolution, Current Opinion in Genetics & Development, Vol 13, 2003, 651-658.
  • (294) Several Authors, Epigenética. La herencia más allá de los genes, Investigación y Ciencia, temas 81, third trimester 2015, passim.
  • (295) John Gerhart & Marc Kirschner, The theory of facilitated variation, PNAS, Vol 104, May 15, 2007, 8582-8589.
  • (296) Daphne Goring & Emily Indriolo, Gene expression: how plants avoid incest, Nature, 466 (2010), 926-928.
  • (297) Mary Jane West Eberhard, The maintenance of sex as a developmental trap due to sexual selection, The Quarterly Review of Biology, vo. 80, no 1, march 2005, 47-53.
  • (298) Douglas Allchin, Dissolving domminance, in Lisa Parker & Rachel Ankeny (Eds.), Mutating concepts, evolving disciplines: Genetics, Medecine and Society, Kluwer,  Dordrecht, 2002, 43-61.
  • (299) Nimrat Chatterjee, Beatriz A. Santillan & John H. Wilson, Microsatellite repeats: canaries in the coalmine, in David Mittelman (Editor), Stress-induced mutagénesis, Springer, New York, 2013, chapter 7.
  • (300) Richard C. Lewontin, Genes, organismo y ambiente. Las relaciones de causa y efecto en Biología, edit. Gedisa, Barcelona, 1998.
  • (301) Stéphanie Durand, Nicolas Bouché, Elsa Perez Strand, Olivier Loudet & Christine Camilleri, Rapid establishment of genetic incompatibility through natural epigenetic variation, Current Biology, 22, February 21, 2012, 326/331.








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