A VUELTAS CON LA GENÉTICA. ENTREGA nº 6: TRASPLANTES INTERESPECÍFICOS

A vueltas con la Genética. Entrega nº 6 : Trasplantes interespecíficos

Por Federico Bello Landrove

     El mundo de la Genética está en constante evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de aleatoriedad de las mutaciones.

1.      Necesidad de órganos para trasplantes

     Conforme a los datos ofrecidos al presentar ante el mundo el trabajo de investigación del que trataré en este ensayo, a cada hora que pasa, seis norteamericanos más se incorporan a la lista de personas en espera de un trasplante y, cada día que transcurre, mueren 22 estadounidenses incluidos en dicha lista; una lista que en 2017 incluía a unas cien mil personas, de las que solo dos mil tienen una razonable expectativa de ser atendidas cada año[1].

     Con la debida corrección por el volumen de población, la cifra letal es muy parecida en el Reino Unido: En 2016, casi 460 personas fallecieron, mientras estaban esperando un trasplante[2].

     Frente a esta apabullante realidad, hoy por hoy se muestra insuficiente la técnica usual de trasplante, es decir, la de humano a humano. Otras, como el xenotrasplante (de órgano animal a humano) están casi totalmente desaconsejadas por el rechazo inmunitario. Y otras más, como la impresión en 3D, o los órganos mecánicos, están iniciando su andadura, o resultan de imposible eficacia para reemplazar determinados órganos corporales. ¿Cuál es la solución? Los investigadores la buscan a la desesperada. Y parece que aquella de la que trato ha sido la primera en llegar, si no a la meta (se calcula que, caso de ir todo bien, estamos a entre cinco y diez años de ella), sí al inicio de una campaña clamorosa, a fin de conseguir la autorización administrativa para proseguir con los experimentos, hasta ahora muy limitados por la prohibición general de elaboración de quimeras, es decir, híbridos de humano y cualquier otra especie animal[3].

2.      La organogénesis interespecífica por complementación de blastocitos

     Parece que todo comenzó en laboratorios de la Universidad de Tokio, bajo la dirección del genetista Hiromitsu (Hiro) Nakauchi, que ofreció los primeros resultados públicamente, hacia 2010. Recientemente, Nakauchi y parte de su equipo se trasladaron a la universidad de Stanford (California, EE.UU.), entrando en colaboración con el Departamento de Ciencia Animal de la Universidad de California en Davis (UCD), dirigido por el profesor Pablo J. Ross, pasando entonces, de la organogénesis interespecífica entre ratones y ratas[4], a la de ovejas y humanos[5]. Es esta última, por supuesto, la que ha despertado la atención general del mundo, en los términos expuestos en el apartado anterior.  

     La técnica puede ser esquematizada, según la presentación que de ella hace el profesor Ross, antes citado, de la siguiente forma[6]: A) El programa intenta simular el modo en que la naturaleza, a partir de las células madre, produce los órganos corporales durante el desarrollo embrionario. B) En un óvulo del animal huésped, extraído en el laboratorio, se elimina el gen o genes que en su momento habrían de producir el órgano a trasplantar, para lo cual se utiliza el sistema de ingeniería genética CRISP/CAS9. C) A continuación, se introduce en el blastocito del huésped una cantidad suficiente de células madre del humano que será trasplantado, con el objeto de que dicho aporte celular complementario -que sí tiene la posibilidad de generar el órgano a trasplantar- se haga un nicho en el blastocito del huésped y dé lugar en él al órgano deseado. D) Hechas todas estas operaciones en el laboratorio, al modo de la reproducción asistida, el blastocito complementado se trasplanta a la matriz de la hembra huéspeda, en la que completará el desarrollo embrionario. E) Una vez nacido el animal resultante, se comprueba la calidad del órgano a trasplantar, comprobando que su genoma corresponde al del humano futuro receptor y haciendo cribados purificadores, a fin de que no queden restos genéticos autóctonos que produzcan rechazo. F) Si el órgano a trasplantar aún no tiene el tamaño y madurez requeridos para el trasplante, continuará su desarrollo en el cuerpo del animal donante, hasta que alcance las dimensiones y funcionamiento precisos para purificarlo definitivamente y trasplantarlo.

     Naturalmente, lo que antecede es una pálida y esquemática referencia a un proceso, en el que la inyección directa en el zigoto de microARN y sgARN (single guide RNA, secuencia de veinte nucleótidos, objetivo del corte por el sistema CRISP/CAS) forman parte sustancial.

     En su primera fase investigadora, el profesor Nakauchi y su equipo realizaron sucesivamente la complementación interespecífica con roedores, con vistas a lograr páncreas funcionales[7]. En primer lugar, complementaron con células madre de ratón blastocitos de rata incapacitados para generar el páncreas. El ulterior trasplante resultó exitoso, en cuanto que el páncreas funcionaba conforme a lo pretendido[8], pero la cantidad de hormona resultó insuficiente, dado el tamaño corporal muy superior de la rata. En vista de ello, se invirtió la transferencia, actuando las ratas de huéspedes, y entonces el páncreas resultó totalmente funcional, al trasplantarlo a los ratones. Quedaba abierto así el camino para dar los primeros pasos en el trasplante otro animal – hombre, por el mismo método.

     ¿Qué animal se emplearía como huésped? Por razón de tamaño y experiencias previas, dos eran las especies a elegir: el cerdo y la oveja[9]. Finalmente, se optó por el ovino, que presenta la ventaja de necesitarse menos embriones para lograr el éxito[10], aunque los cerdos tenían las ventajas comparativas de camadas más numerosas y desarrollo más rápido hasta alcanzar el tamaño deseado del páncreas.

3.      Una cadena de inconvenientes y dificultades

     Como he significado en el apartado 1, las dificultades legales serán las primeras a superar si se quiere llegar por este método a resultados prácticos. El profesor Ross, a tal efecto, ha insistido en que el nicho que se hacen las células madre humanas (y que es el operativo en el seno del cuerpo de la oveja) puede ser perfectamente controlado y, por supuesto, el blanco nunca sería el cerebro, ni las gónadas[11]. Con todo y por ahora, los experimentos han tenido que quedar limitados, por razones de autorización administrativa, en estos dos aspectos: 1º. No llevar el desarrollo embrionario más allá de la cuarta semana, de las que la primera la pasó el blastocito creciendo en el laboratorio, pasando seguidamente a ser trasplantado a la matriz de la oveja. 2º. Limitar el porcentaje de células humanas, en proporción a las ovinas, a una entre cien mil, primero, y a una entre diez mil, después. Un porcentaje tan pequeño imposibilita la investigación con resultados prácticos, al decir de sus autores.

     ¿Cuánto tiempo sería necesario para asegurarse de la evolución favorable de la complementación humana en el embrión de la oveja. El profesor Nakauchi aventura que unos 70 días[12], algo totalmente impensable con la actual legislación norteamericana.

      Y ¿qué cantidad de células humanas sería suficiente para producir en el embrión ovino un órgano (organoide es el término acuñado por el profesor Ross) trasplantable en su día? Cualquier cálculo es, por ahora, puramente especulativo. En principio, una razón 1:100 -es decir, una célula humana por cada cien ovinas- se considera un mínimo razonable.

     Pero no son solo legales las dificultades del experimento. Pese a que las células madre generadoras del organoide proceden del propio donante, el método no está exento de provocar rechazos inmunitarios, principalmente, por dos razones: 1ª. La incorporación no deseada al ADN del organoide trasplantable de virus transposones, perfectamente reconocidos -y hasta favorables- para el sistema inmunológico de la oveja, pero inmediatamente rechazados por el humano. 2ª. La inevitable inmisión en el tejido del organoide de células con ADN ovino, lo que haría igualmente rechazable el órgano trasplantado.

     Los investigadores de este método de trasplante están seguros de poder superar estas objeciones biológicas. De hecho, tuvieron éxito en prevenir la indeseada invasión de transposones del huésped, gracias a lo que podríamos llamar manipulaciones del blastocito in vitro. Más complejo y minucioso tendría que ser el cribado y eliminación de células infiltradas con ADN del huésped, entre otras cosas, porque la operación purificadora tendría que hacerse inmediatamente antes de proceder al trasplante.

     ¿Serán todos estos inconvenientes y dificultades superables en el futuro? Es difícil predecirlo pero, en mi opinión, todo dependerá de que siga existiendo el gran déficit actual de órganos para trasplantes -lo que puede darse por descontado- y de que no aparezca un mecanismo más sencillo para superar tal déficit -algo que solo el futuro podrá aclarar-.

---

[1] Ver M. Greshko, Sheep-human hybrids made in lab -get the facts-. The breakthrough moves researchers a small step closer to growing human organs for medical transplant, National Geographic, Feb 18, 2018.

[2] Véase N.K.S. Davis, Breakthrough as scientists grow sheep embryos containing human cells, The Guardian, 17 Feb 2018.

[3]  La prohibición general internacional de las quimeras no deja de ser controvertida como freno de la investigación, existiendo intentos de matizarla, tanto en Gran Bretaña (2008), como en los Estados Unidos (2016). En España, la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica, considera infracción muy grave la producción de híbridos interespecíficos que utilicen material humano, salvo lo previsto en la legislación sobre reproducción asistida, en la que no aprecio excepción explícita ninguna a tal prohibición (véase Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre Técnicas de Reproducción Asistida Humana, cuya última reforma hasta la fecha -marzo de 2018- data del año 2015).

[4] La revista Nature acogió dos artículos sucesivos al respecto: A)= J Wu, HT Greely, R Jaenisch, H Nakauchi, J Rossant & JC Izpisua Belmonte, Stem cells and interspecies chimaeras, Nature, volume 540 (01 December 2016): 51-59. B)= T Yamaguchi, otros catorce autores & H Nakauchi, Interspecies organogenesis generates autologous functional islets, Nature, volume 542 (09 February 2017): 191-196.

[5]  Al parecer, esta línea de investigación conjunta se realiza con el apoyo del Salk Institute, que viene ayudando al profesor español, Izpisúa Belmonte, en investigaciones de la misma línea.

[6] Ver en la www.researchgate.net: Interspecies blastocyst complementation. Project of Pablo J. Ross (UCDavis).

[7] El páncreas es un órgano de referencia en materia de trasplantes, entre otras razones, porque parece ser suficiente lograr la eliminación en el huésped del gen PDX-1. Véase T Yamaguchi…&H Nakauchi, Interspecies organogénesis…, citado en la nota 4.

[8]  En concreto, la producción de insulina en los islotes de Langerhans.

[9]  Dentro de una dinámica de incierto y expansivo futuro, los monos en general, y los primates en particular, han quedado excluidos de experimentos de laboratorio tan agresivos como este de los trasplantes.

[10]  Un promedio de cuatro, frente al de cincuenta en el caso de los cerdos.

[11]  Véase M. Greshko, Sheep-human hybrids made in lab…, citado en nota 1.

[12] Recordemos que la gestación de las ovejas es de unos 152 días, como promedio.

A VUELTAS CON LA GENÉTICA. ENTREGA Nº 5: NOTAS SOBRE LA OBESIDAD

A vueltas con la Genética. Entrega nº 5 : Notas sobre la obesidad

Por Federico Bello Landrove

     El mundo de la Genética está en constante evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de aleatoriedad de las mutaciones.

1.      Etiología genética y epigenética de la obesidad

     La obesidad es un fenómeno clínico, anatómico y fisiológico, del que nadie duda de su origen multifactorial, en el que desempeñan un papel fundamental las causas genéticas en sentido amplio, es decir, genómicas y epigenéticas[1]. Los avances decisivos en la secuenciación del genoma y del epigenoma humanos han facilitado en gran medida la localización de regiones, loci y genes (aislados o en grupo) que tienen que ver con la susceptibilidad a desarrollar el fenotipo obeso en algunas de sus clases. No olvidemos que la obesidad puede ser diversa, tanto en su intensidad, como en sus modalidades, del mismo modo que -en orden a la actuación médica respecto de ella- tampoco se debe olvidar la comorbilidad que suele presentar, desde la diabetes tipo 2, hasta trastornos cardio-respiratorios, circulatorios, inflamatorios e, incluso, cerebrales.

     Con todo, los trabajos experimentales en esta materia no terminan de ofrecer candidatos incontrovertibles a nominarse como genes ligados a la obesidad (véase Human obesity gene map). Tal vez contribuya a ello la falta de estudios completos de todo el epigenoma humano, como ya los hay sobre el genoma humano y la obesidad[2].

      Las marcas epigenéticas que favorecen o inducen la aparición de la obesidad genética están ampliamente encabezadas por la metilación de los genes (en su doble alteración, hiper- e hipo-metilación), pero se han encontrado casos de acetilación e hidroximetilación anómalas de genes, acetilación obesógena de las histonas y frecuencia llamativa de determinados micro-ARN.

     Sin ánimo de exhaustividad o de certeza, parece haberse constatado la relación obesidad – epigenética defectuosa, en todos o algunos de los siguientes genes: PPAR, RXR, PPARGC1A, TRIM28, NNAT, PEG3, IGN1, TNF_α, IGF2, LEP, MCHR1, PD4, SLC6A4, BMAL1, PDMC, HSB2, CLOCK, PGC1_α, PER2, GR, AR, FGP2, PTEN, CDKN1A, ESR1, SOCS1/SOCS3, COX7A1LPL, CAV1, IGFBP3, PP1CB, SOX6, POMC, FASN, NDUFB6, PAI1, AQP9, ATP10A, CD44. Así mismo, se aprecian niveles inusualmente bajos de metilación en numerosos transposones de las modalidades LINE1 y Alu.

     Como loci especialmente concluyentes como marcadores para la obesidad, se han señalado los siguientes: ankyrin repeat domain 11; arginine vasopressin-induced 1; cyclin-dependent kynase 19; forkhead box K2; histone deacetylase 4; intraflagellar transport 140; latent transforming growth factor beta binding protein 1; myomesin 2; TBC1 domain family, member 8.

     Como era de esperar, las alteraciones mórbidas en la epigenética proclive a la obesidad se hallan en las islas CpG (no menos de 150 reconocidas), pero no solo en ellas.

     No hace falta mucha reflexión, para concluir certeramente que, entre los genes ligados a la obesidad (por alteración meramente génica o por incorrecta metilación) han de encontrarse muchos de los que codifican para proteínas relacionadas con el metabolismo de los lípidos, su transporte, la inflamación o las dimensiones corporales; como tampoco podía dudarse de la trascendencia de la epigenética, siendo así que la obesidad presenta en muchas ocasiones una causalidad relacionada con el medio ambiente.

     En resumen, si se quiere avanzar sólida y decisivamente en la Genética de la obesidad, resulta indispensable extender el estudio de las marcas epigenéticas a la totalidad del genoma, siguiendo directrices pautadas, como la del programa EpiSCOPE.

2.      La obesidad, ¿fenotipo discreto?

     No siempre las analogías aciertan. La estatura, el peso y, en general, las medidas anatómicas son fenotipos continuos, a partir de los cuales se establecen los promedios estadísticos, en función de raza, edad, sexo y otros parámetros. Podía pensarse razonablemente que lo mismo sucedería con la obesidad, entendida como una mera magnitud multigénica y multifactorial, más allá de un determinado percentil máximo de peso. Sin embargo, un atractivo estudio sobre obesidad en ratones ha llevado a una solución distinta -cuando menos, para ciertas formas de obesidad-, muy probablemente extrapolable para humanos[3]. Según ese trabajo, la obesidad sería una magnitud discreta, vinculada con cierta exclusividad a un determinado gen, según que el mismo esté epigenéticamente en posición alternativa, on u off.

     El gen en cuestión es el promotor TRIM28, que incluye en su red, entre otros, los genes NNAT, PEG3, CDNKN1C y PLAGL1. Todos estos genes presentan la interesantísima cualidad de ser improntados, heredándose aleatoriamente por vía paterna y, como era de esperar tratándose de cualidad discreta, los dos fenotipos posibles son muy estables, a pesar de cambios de dieta y otros extremos ambientales. TRIM28 actúa aquí en correlación con IGN1, un clúster en temas de control de peso y tamaño del animal. Por tanto, TRIM28 on (equivalente a no obeso) y TRIM28 off (fenotipo obeso) estarían ligados a la metilación del gen, reduciendo en el primer caso la expresión de todos los genes que componen su red. El carácter esencialmente monogénico de estos tipos de obesidad, así como el hecho de que uno de los dos cromosomas esté inexpresado por improntación, hace evidente que nos hallamos en presencia de un supuesto de posible haploinsuficiencia de TRIM28.

     El estudio aludido tiene una gran importancia, pues resulta de él la primera prueba de polifenismo en mamíferos, análogo al tan frecuente, por ejemplo, en insectos sociales, en los que el fenómeno ha probado ser una estrategia evolutiva para adaptarse a nuevos ambientes o a formas de vida de estricta sociabilidad con reparto de funciones.

     El carácter discreto de la obesidad recibe un considerable apoyo del siguiente hecho, recogido en algún trabajo estadístico y genético: No son los mismos los genes implicados en la obesidad ordinaria y en la obesidad grave o mórbida[4]. De ser una cualidad continua, tal diferencia no tendría ninguna razón de ser conocida.

     Queda por dilucidar si, ya que el fenotipo obeso tiene en estos casos una causa tan precisa y unitaria, sería posible cambiar la marca epigenética a voluntad, por medio de la dieta, la reducción del estrés vital o medicamentos antagonistas, pasando de la forma mórbida off a la normal on. Y, por otra parte, esta base epigenética estricta de la obesidad podría explicar -mejor que la alusión a una supuesta forma de vida moderna obesógena- el enorme crecimiento del número de obesos: Por término medio, las sociedades mejor nutridas alcanzan tasas de obesidad del 20% o más, las cuales se han multiplicado por tres en los últimos cincuenta años (periodo 1963-2012).

3.      Obesidad y genes improntados

     Es conocido que buena parte de los genes improntados hacen referencia a los que tienen que ver con la transcripción para proteínas relacionadas con el tamaño corporal. En consecuencia, podría explicarse con ello la conexión genes improntados – genes relacionados con la obesidad, supuesto que esta implica un aumento excesivo de ciertos parámetros dimensionales del cuerpo, como son el volumen de tejido adiposo y la correlación del peso con otras dimensiones corporales, así como la relación aritmética entre peso total y masa adiposa. También era de suponer, por tratarse de especies (como la humana y, en general, los mamíferos) en que es mayor el tamaño medio del macho que el de la hembra, la circunstancia de que el gen o genes improntados de la obesidad se transmitan por vía paterna.

     Como ya he apuntado en el apartado anterior, 2, el gen clave TRIM28 y toda su red son improntados. En otro artículo, se ha señalado que las regiones cromosómicas que, posiblemente, se han relacionado más con la obesidad, están fuertemente improntadas[5]. Son las regiones 11p15, 15q11 y 15q12. Ello está en la línea de un trabajo, ya clásico[6], sobre herencia de las marcas epigenéticas, en el que se había constatado la diversa afectación por razón del sexo y de la estirpe -paterna o materna- de la que procedía la pauta de metilación transgeneracional.

     El hecho de que bastantes de los genes relacionados con la obesidad estén improntados favorece la transmisión de dicha deficiencia, al no contar con una eficaz diploidía de los mismos.

4.      La obesidad, ¿fenotipo favorable en ocasiones?

     La ligazón posible entre la obesidad y una mejor adaptación de la población al medio ambiente es una paradójica consecuencia de lo expuesto en el anterior apartado 2, al establecer plausibles analogías entre los mamíferos obesos y los supuestos de polimorfismo (a veces, gigantismo) que se dan en los insectos sociales. De hecho, sin necesidad de exigencias sociales, el mayor tamaño (incluida una mayor adiposidad) de los individuos puede ser una cualidad positiva en determinados casos: evitar la depredación; almacenar nutrientes para épocas de escasez; defenderse de entornos hostiles climatológicamente hablando, etc.[7] Diversas razas humanas, desde los esquimales a los samoanos, presentan grandes cifras de obesidad (incluso mayoritarias), lo que supone la fijación de caracteres que implican ventaja evolutiva, detectable a poco que analicemos su historia y su entorno.

     Sin llegar a mostrar una ventaja comparativa tan evidente, hay algunos datos que parecen acoger posiciones escépticas respecto al valor (positivo, negativo o neutro) de la obesidad, al menos, no siendo del tipo grave o mórbido. Me refiero a hechos como que la obesidad se incremente en sociedades ricas en alimentación (la gordura sería una adaptación a esa riqueza, y no solo la consecuencia directa de una ingesta desmedida de nutrientes, en especial, de grasas y azúcares, por parte del individuo particular), como una forma de almacenar fuentes de energía para épocas de mayor escasez; o la circunstancia -conocida y estudiada de antaño- de generar obesidad en el periodo perinatal, configurando un metabolismo reactivo a la escasez de alimento de la madre durante la gestación. El problema -es obvio decirlo- deriva de que el cambio epigenético no siempre es factible ni, en el mejor de los casos, se produce de modo rápido y sincrónico con el cambio de panorama alimenticio medioambiental.

     Igualmente, el constante incremento que viene experimentando la estatura y -en proporción- el peso y la anchura corporal suelen considerarse universalmente como positivas para la especie. No deja de resultar caprichoso y, tal vez, antinatural que se rechace en cambio como deletérea la tendencia a incrementar la masa adiposa (y el depósito de colágeno en el hígado y los músculos), como si no estuviese en la línea del general incremento de las dimensiones y peso de la especie humana.

5.      Obesidad y déficits de memoria

     En uno de los estudios más inspiradores de los últimos años acerca de la obesidad, se ha comprobado en ratones la conexión del fenotipo obeso con la desregulación de las neuronas del hipocampo, en particular, y con la menor facilidad para establecer conexiones sinápticas, en general[8]. La consecuencia es que los ratones obesos tienden a perder memoria espacial, sin que la recobren fácil ni rápidamente cuando vuelven a una dieta equilibrada y a perder el exceso de peso. Esta alteración neurológica se relaciona con una minoración de función del gen SIRT1 y, por tanto, con menores dosis de la proteína sirtuina-1 deacetilasa dependiente de NAD. Otros genes también afectados son PPARGC1A, PPP1CB y REIN. Todos estos genes son objeto de una creciente metilación, o bien, de una decreciente hidroximetilación (ambas cosas tienen similares efectos) que, como decía, no parecen revertir claramente con una dieta menos rica en grasas o azúcares. En cambio, sí que mejora (o protege mejor contra los efectos de la dieta hiperlipídica) la administración de resveratrol, principio activo que tiene conocidos efectos opuestos a los de la dieta hipercalórica.

      ¿Sucederá lo propio en humanos? No hay razón a priori para un comportamiento diferente, toda vez que las vías metabólicas, los genes, las deacetilasas de las histonas, etc. son análogos a los de los citados roedores. De hecho, estudios clínicos apuntan a mucho más que una pérdida de memoria fruto de la obesidad: Se alude a incidencia en la demencia senil, los déficits cognitivos y de funciones intelectuales en general y, tal vez, en el Alzheimer. En cualquier caso, una cosa es clara: la obesidad afecta, o puede afectar, a todos los tejidos y órganos del cuerpo, no solo al tejido y panículo adiposos. Y no hay ninguna razón para excluir al cerebro de tal influencia negativa.

6.      Nutrigenómica y nutriepigenómica

     Uno de los puntos más controvertidos en materia de obesidad es el de si cabe, y hasta qué punto, esperar que cambien las señales epigenéticas por efecto de la alimentación. De modo general, hemos de aceptar empíricamente que los patrones de nutrición puedan alterar -para bien o para mal- las marcas epigenéticas y, excepcionalmente, producir mutaciones genéticas; es decir, puede aceptarse en abstracto una cierta reversibilidad. Este es el fundamento para condicionar las formas, cantidades y nutrientes de la alimentación, a las exigencias preventivas y terapéuticas frente a lacras como, por ejemplo, la obesidad. De aquí, el origen de las pomposamente denominadas nutrigenómica y nutriepigenómica[9], en las que -al menos, por ahora- no se debe poner una elevada confianza, en cuanto a su hipotética capacidad para modificar los caminos estrictamente genéticos de la obesidad[10].

     El punto más sólidamente establecido de la nutriepigenética es el del consumo de sustancias metiladoras (dadoras de grupos metilo), como son el ácido fólico, metionina, colina, betaína y vitamina B₁₂. Consumos suficientes de fibra dietética y antioxidantes, así como parcos en ácidos grasos de cadena corta, polifenoles y isoflavonas, y moderados de grasas y proteínas en general, son otras tantas pautas correctas para prevenir la aparición de la obesidad y, en ciertos casos, modificar una incorrecta metilación de los obesogenes. Dicha reversión epigenética es muy dependiente del consumo de compuestos bioactivos (vitaminas A y B₆; minerales, como zinc, selenio, magnesio y cromo), así como de la edad a que se implante la dieta saludable: Es obvio que la eficacia resulta mucho mayor durante el periodo embrionario y la lactancia (en el que la responsabilidad dietética recae sobre la madre), así como la primera infancia y, por razones de desarrollo cuantitativo y hormonal, durante la pubertad.

     Un descubrimiento relativamente reciente es el de la gran importancia de la microbiota intestinal, enorme y comensalista masa de bacterias (de 1,5 a 2 kg es el cálculo que se hace para el intestino humano), con efectos tan relevantes en las pautas alimenticias inconscientes del cerebro, que se ha llegado a hablar de un complejo intestino – cerebro. Las primeras aproximaciones a esa dinámica, que probablemente funcione mediante metabolitos de las bacterias, parece haberse realizado en el díptero Drosophila melanogaster, o mosca del vinagre, a raíz de su infección por bacterias oportunistas del género Lactobacillus, que también compartimos los humanos[11].

     En todo caso, la nutrición de base científica y modo personalizado es una forma positiva y recomendable para combatir la obesidad ya que, aunque no altere el epigenoma (ni, menos aún, el genoma del individuo), evitará consumos inmoderados de alimentos energéticos y de otras sustancias obesógenas. Una vida, a la vez, más activa y menos estresante, así como una exposición a ambientes menos contaminados, serán el complemento ideal de una acertada nutrición.

7.      Obesidad y contaminantes

     Los agentes contaminantes pueden tener una importante incidencia en la aparición de la obesidad, incluso alterando genes o marcas epigenéticas de eficacia obesógena. Es indudable que la contaminación ambiental forma parte significativa de esa forma de vida obesógena, a la que repetidamente vienen refiriéndose alarmados quienes estudian los aspectos epidemiológicos de la obesidad en nuestros días.

     Recientemente, un artículo destacado se ha referido con detalle a la exposición al cadmio y/o el plomo, como causa de alteraciones genéticas con posibles efectos neurológicos y obesógenos, aunque los mismos no tengan una aparición inmediata[12]. El caso más claro en la literatura científica anterior hacía referencia a niños nacidos en ambientes plomizos, que los hacen nacer faltos de peso, pero luego engordan rápida y excesivamente. Es obvio que hay una alteración funcional de genes, como SOX6, así como hipometilación de transposones del tipo LINE1 y mutaciones en diversas islas CpG, pero nos falta un estudio epigenético global sobre la cuestión.

     Las consecuencias de la exposición a metales pesados se producen, sobre todo, en el desarrollo temprano del niño, y lo hacen de las formas más variadas que podamos imaginar. En lo que se refiere a la obesidad, la neurotoxicidad de Pb y Cd influye, sobre todo, alterando la percepción del apetito y la saciedad, al reducir los niveles de BDNF (la proteína neurotrofina, codificada por el gen del mismo acróstico), pero también decreciendo la actividad motora y alterando los niveles de dopamina. También pueden entrar en juego los procesos inflamatorios, el estrés oxidativo y los daños en la microbiota del complejo intestino - cerebro.

8.      Obesidad y cáncer: ¿una probabilidad?

     Se ha apuntado la posible comorbilidad de la obesidad con algunas formas de cáncer, al menos, por la implicación en una y otras de los mismos genes. La cuestión ha saltado a un primer plano al incidir sobre el gen P53, considerado por antonomasia el mayor protagonista génico en los procesos cancerosos[13]: Se considera que alrededor del 55% de los cánceres no podrían aparecer, si dicho gen se encontrase plenamente activado. Pero, ¿cómo puede influir dicho gen en la obesidad?

     Una primera aproximación ha sido la de encontrar en ratones con obesidad inducida por dieta muy rica en grasas, una muy crecida proporción de la proteína p53 acetilada[14], lo que implica un incremento de su vida media y una especial regulación como factor de transcripción. Buscando, pues, los investigadores la afectación por la obesidad de otros genes blanco (SIRT1, PPARGC1A, PP1CB…), han acabado por hallar una imprevista coincidencia de aquella con el gen P53, codificador de la proteína p53.

     El segundo y complementario paso ha sido el de dar la debida interpretación a una frecuente mutación del gen P53, que se evidencia cuando en el aminoácido 72 de la proteína p53, el gen codifica para arginina (R72), en vez de prolina (P72)[15]. Ya el hecho de que la alteración genética fuese abundante -mayoritaria, incluso, en poblaciones humanas de lugares fríos- debía haber puesto en la pista correcta: la variante R72 implica un carácter fenotípico favorable, pues ha sido seleccionado para favorecer el almacenamiento de grasa corporal de función termogénica. Claro está que, a falta de un control de la dieta y del gasto de grasa, el beneficio puede convertirse en daño, haciendo realidad el riesgo de padecer obesidad, esteatosis hepática o diabetes tipo 2, entre otras patologías.

     Otros genes controlados por P53 actúan como respondedores tempranos a la acción de aquel. Tal sucede con el NPC1|1 y el TNF. Actuando en sentido inverso o antagónico, los fármacos que operan eficazmente sobre estos últimos genes fueron administrados a los ratones con la alteración R72, logrando decrementos significativos en el ritmo de aumento de peso y de la acumulación de grasa, sin necesidad de alterar el tipo ni cantidad de alimentos.

9.      Melatonina y obesidad

     Sabido es que en la mayor parte de los mamíferos, incluidos los humanos, existen dos variedades de grasa, la blanca y la marrón o parda, de ubicación, características y función notablemente diferentes. También lo es que, una vez pasada la infancia, la grasa marrón (de función esencialmente termogénica y mucho menos peligrosa en términos de obesidad) queda muy reducida en la especie humana (un adipocito marrón por cada cien a doscientos blancos) y, en principio, es escasa la posibilidad de conversión de un tipo de grasa en el otro.

     Esto último es lo que han intentado corregir investigadores de un programa conjunto hispano-norteamericano, utilizando la administración de melatonina a ratas, para conseguir una amplia conversión de la grasa blanca en marrón[16]. El éxito parece haber coronado su intento, lo que abre un camino prometedor para limitar la obesidad, con la ayuda de una conducta complementaria saludable: inducir o potenciar la producción de grasa marrón -termogénica-, mediante programas de ejercicio físico en ambiente de baja temperatura.

     El mecanismo metabólico para la conversión de grasa blanca en marrón tiene como clave el aumento de la capacidad termogénica molecular mitocondrial, al incrementar la expresión de los niveles de la proteína desacoplante termogenina (UCP1), responsable de la quema de calorías -y del adelgazamiento consiguiente-.

     Todo esto confirma los poderosos y positivos efectos de la hormona melatonina, producida generalmente en la glándula pineal durante el sueño, entre los que se cuentan los efectos antioxidantes, los antiinflamatorios y -ahora se ha constatado- los antiobesogénicos.

---

[1]  Estado de la cuestión hasta finales de 2013, en S.J. van Dijk, P.L. Molloy, H. Varinli, J.L. Morrison, B.S. Muhlhausler & members of EpiSCOPE, Epigenetics and human obesity, International Journal of Obesity, volume 39 (2015), 85-97. Véanse también, A): Blanca M. Herrera, Sarah Keildson & Cecilia M. Lindgren, Genetics and epigenetics in obesity, PMC Maturitas, 2011 May, 69(1), 41-49. B): Delphine Fradin, Pierre-Yves Boëlle, Marie-Pierre Belot, Fanny Lachaux, Jorg Tost, Céline Besse, Jean-François Deleuze, Gianpaolo de Filippo & Pierre Bougnères, Genome-wide methylation analysis identifies specific epigenetic marks in severily obese children, Scientific Reports, 7:46311, 07 April 2017, 1-8.

[2] A): Wahl, S. & 106 autores más, Epigenome-wide association study of body mass index, and the adverse outcome of adiposity, Nature, 2017 Jan 5; 541 (7635), 81-86. B): Bell, CG, The epigenomic analysis of human obesity, Obesity (Silver Spring), 2017 Sep; 25(9): 1471-1481.

[3] Kevin Dalgaard y 29 autores más, Trim28 haploinsufficiency triggers bi-stable epigenetic obesity, Cell 164, January 28, 2016, 353-364.

[4]  Ver, en nota 1, el artículo de D. Fradin y otros, Genome-wide methylation analysis…, ibi cit.

[5]  Ver nota 1, artículo de Blanca M. Herrera y otras, Genetics and epigenetics in obesity, ibi cit.

[6] Es conocido como el caso de Överkalix (Suecia). Véase L.O. Byggren, P. Tinghög, J. Carstensen, S. Edvinsson, G. Kaati, M.E. Pembrey, M. Sjöström, Change in paternal grandmothers’ early food supply influenced cardiovascular mortality in the female grandchildren, BMC Genetics, 2014 Feb 20, 15(1): 12.

[7]  Vid. supra, nota 3. Además, F. Milagro & J. Alfredo Martínez, La nutrición personalizada a través de la epigenómica, Mediterráneo Económico, 27, 345-361.

[8] F.D. Heyward, D. Gilliam, M.A. Coleman, C.F. Gavin, J. Wang, G. Kaas, R. Trieu, J. Lewis, J. Moulden & D. Sweatt, Obesity weights down memory through a mechanism involving the neuroepigenetic desregulation of Sirt1, J. Neurosci. 2016 Jan 27; 36(4): 1324-1335.

[9]  Véanse el artículo citado en la nota 5, así como J. Alfredo Martínez, Epigenética y nutrición de precisión: relaciones con la obesidad, Rev. Esp. Endocrinol. Pediatr. 2016; 7 (Suppl.).

[10]  El escepticismo de algunos autores llega al extremo de poner en duda si las marcas epigenéticas obesógenas son la causa o el efecto de la obesidad; es decir, si primero es la obesidad y luego los rasgos epigenéticos que la favorecen, o bien, de dichos rasgos deriva posteriormente la obesidad.

[11] Ver R. Leitao-Gonçalves, Z. Carvalho-Santos, A.P. Francisco, G. Tondolo Fioreze, M. Anjos, C. Baltazar, A.P. Elias, P.M. Itskov, M.D.W. Piper, C. Ribeiro, Commensal bacteria and essential amino acids control food choice behavior and reproduction, PLOS Biology, April 25, 2017.

[12] Ver S.S. Park, D.A. Skaar, R.l. Jirtle & C. Hoyo, Epigenetics, obesity and early-life cadmium or lead exposure, Epigenomics (2017) 9(1), 57-75.

[13]  Ver A): Malén Aznárez Torralvo, Doble juego: asesino y guardián (el gen p53), El País, 27 de enero de 2008, con entrevistas a los especialistas Manuel Serrano, María Blasco y Miguel Ángel Piris. B): M. Gómez-Lázaro, F.J. Fernández Gómez & J. Jordán, La proteína p53 en procesos neurodegenerativos en sus 25 años de historia, Rev. Neurol. 2004; 39(3): 243-250.

[14]  Ver artículo citado en la nota 6.

[15]  Trabajo colectivo (con liderazgo de Maureen Murphy), bajo los auspicios de The Wistar Institute de Philadelphia: Véanse referencias oficiales de dicho Instituto, publicadas en Internet con fechas 3 de marzo de 2016 y 22 de febrero de 2018.

[16] Véase G. Fernández Vázquez, R.J. Reiter & A. Agil, Melatonin increases brown adipose tissue and function in Zücker diabetic fatty rats: implications for obesity control J Pineal Res. 2018 Feb 6.