A vueltas con la
Genética. Entrega nº 5 : Notas sobre la obesidad
Por Federico Bello
Landrove
El mundo de la Genética está en constante
evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los
avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio
tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este
blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de
aleatoriedad de las mutaciones.
1. Etiología genética y epigenética de la obesidad
La obesidad es un fenómeno clínico, anatómico y fisiológico,
del que nadie duda de su origen multifactorial, en el que desempeñan un papel
fundamental las causas genéticas en sentido amplio, es decir, genómicas y
epigenéticas[1]. Los
avances decisivos en la secuenciación del genoma y del epigenoma humanos han
facilitado en gran medida la localización de regiones, loci y genes (aislados o en grupo) que tienen que ver con la susceptibilidad
a desarrollar el fenotipo obeso en algunas de sus clases. No olvidemos que la
obesidad puede ser diversa, tanto en su intensidad, como en sus modalidades,
del mismo modo que -en orden a la actuación médica respecto de ella- tampoco se
debe olvidar la comorbilidad que
suele presentar, desde la diabetes tipo 2, hasta trastornos
cardio-respiratorios, circulatorios, inflamatorios e, incluso, cerebrales.
Con todo, los
trabajos experimentales en esta materia no terminan de ofrecer candidatos
incontrovertibles a nominarse como genes ligados a la obesidad (véase Human obesity gene map). Tal vez
contribuya a ello la falta de estudios completos de todo el epigenoma humano,
como ya los hay sobre el genoma humano y la obesidad[2].
Las marcas
epigenéticas que favorecen o inducen la aparición de la obesidad genética están
ampliamente encabezadas por la metilación de los genes (en su doble alteración,
hiper- e hipo-metilación), pero se han encontrado casos de acetilación e
hidroximetilación anómalas de genes, acetilación obesógena de las histonas y
frecuencia llamativa de determinados micro-ARN.
Sin ánimo de
exhaustividad o de certeza, parece haberse constatado la relación obesidad –
epigenética defectuosa, en todos o algunos de los siguientes genes: PPAR, RXR,
PPARGC1A, TRIM28, NNAT, PEG3, IGN1, TNFα, IGF2, LEP, MCHR1, PD4, SLC6A4,
BMAL1, PDMC, HSB2, CLOCK, PGC1α, PER2, GR, AR, FGP2, PTEN, CDKN1A,
ESR1, SOCS1/SOCS3, COX7A1LPL, CAV1, IGFBP3, PP1CB, SOX6, POMC, FASN, NDUFB6,
PAI1, AQP9, ATP10A, CD44. Así mismo, se aprecian niveles inusualmente bajos de
metilación en numerosos transposones de las modalidades LINE1 y Alu.
Como loci especialmente concluyentes como
marcadores para la obesidad, se han señalado los siguientes: ankyrin repeat domain 11; arginine
vasopressin-induced 1; cyclin-dependent kynase 19; forkhead box K2; histone
deacetylase 4; intraflagellar transport 140; latent transforming growth factor
beta binding protein 1; myomesin 2; TBC1 domain family, member 8.
Como era de
esperar, las alteraciones mórbidas en la epigenética proclive a la obesidad se
hallan en las islas CpG (no menos de 150 reconocidas), pero no solo en ellas.
No hace falta
mucha reflexión, para concluir certeramente que, entre los genes ligados a la
obesidad (por alteración meramente génica o por incorrecta metilación) han de
encontrarse muchos de los que codifican para proteínas relacionadas con el
metabolismo de los lípidos, su transporte, la inflamación o las dimensiones
corporales; como tampoco podía dudarse de la trascendencia de la epigenética,
siendo así que la obesidad presenta en muchas ocasiones una causalidad
relacionada con el medio ambiente.
En resumen, si se
quiere avanzar sólida y decisivamente en la Genética de la obesidad, resulta
indispensable extender el estudio de las marcas epigenéticas a la totalidad del
genoma, siguiendo directrices pautadas, como la del programa EpiSCOPE.
2.
La obesidad, ¿fenotipo discreto?
No siempre las
analogías aciertan. La estatura, el peso y, en general, las medidas anatómicas son fenotipos
continuos, a partir de los cuales se establecen los promedios estadísticos, en
función de raza, edad, sexo y otros parámetros. Podía pensarse razonablemente
que lo mismo sucedería con la obesidad, entendida como una mera magnitud
multigénica y multifactorial, más allá de un determinado percentil máximo de
peso. Sin embargo, un atractivo estudio sobre obesidad en ratones ha llevado a
una solución distinta -cuando menos, para ciertas formas de obesidad-, muy
probablemente extrapolable para humanos[3].
Según ese trabajo, la obesidad sería una magnitud discreta, vinculada con
cierta exclusividad a un determinado gen, según que el mismo esté
epigenéticamente en posición alternativa, on
u off.
El gen en cuestión
es el promotor TRIM28, que incluye en su red, entre otros, los genes NNAT,
PEG3, CDNKN1C y PLAGL1. Todos estos genes presentan la interesantísima cualidad
de ser improntados, heredándose aleatoriamente por vía paterna y, como era de
esperar tratándose de cualidad discreta, los dos fenotipos posibles son muy
estables, a pesar de cambios de dieta y otros extremos ambientales. TRIM28
actúa aquí en correlación con IGN1, un clúster en temas de control de peso y
tamaño del animal. Por tanto, TRIM28 on (equivalente
a no obeso) y TRIM28 off (fenotipo
obeso) estarían ligados a la metilación del gen, reduciendo en el primer caso
la expresión de todos los genes que componen su red. El carácter esencialmente
monogénico de estos tipos de obesidad, así como el hecho de que uno de los dos
cromosomas esté inexpresado por improntación, hace evidente que nos hallamos en
presencia de un supuesto de posible haploinsuficiencia de TRIM28.
El estudio aludido
tiene una gran importancia, pues resulta de él la primera prueba de polifenismo
en mamíferos, análogo al tan frecuente, por ejemplo, en insectos sociales, en
los que el fenómeno ha probado ser una estrategia evolutiva para adaptarse a
nuevos ambientes o a formas de vida de estricta sociabilidad con reparto de
funciones.
El carácter
discreto de la obesidad recibe un considerable apoyo del siguiente hecho,
recogido en algún trabajo estadístico y genético: No son los mismos los genes
implicados en la obesidad ordinaria y
en la obesidad grave o mórbida[4].
De ser una cualidad continua, tal diferencia no tendría ninguna razón de ser
conocida.
Queda por
dilucidar si, ya que el fenotipo obeso tiene en estos casos una causa tan
precisa y unitaria, sería posible cambiar la marca epigenética a voluntad, por
medio de la dieta, la reducción del estrés vital o medicamentos antagonistas,
pasando de la forma mórbida off a la
normal on. Y, por otra parte, esta
base epigenética estricta de la obesidad podría explicar -mejor que la alusión
a una supuesta forma de vida moderna obesógena-
el enorme crecimiento del número de obesos: Por término medio, las sociedades
mejor nutridas alcanzan tasas de obesidad del 20% o más, las cuales se han
multiplicado por tres en los últimos cincuenta años (periodo 1963-2012).
3. Obesidad y genes improntados
Es conocido que
buena parte de los genes improntados hacen referencia a los que tienen que ver
con la transcripción para proteínas relacionadas con el tamaño corporal. En
consecuencia, podría explicarse con ello la conexión genes improntados – genes
relacionados con la obesidad, supuesto que esta implica un aumento excesivo de
ciertos parámetros dimensionales del cuerpo, como son el volumen de tejido
adiposo y la correlación del peso con otras dimensiones corporales, así como la
relación aritmética entre peso total y masa adiposa. También era de suponer,
por tratarse de especies (como la humana y, en general, los mamíferos) en que
es mayor el tamaño medio del macho que el de la hembra, la circunstancia de que
el gen o genes improntados de la obesidad se transmitan por vía paterna.
Como ya he
apuntado en el apartado anterior, 2, el gen clave TRIM28 y toda su red son
improntados. En otro artículo, se ha señalado que las regiones cromosómicas
que, posiblemente, se han relacionado más con la obesidad, están fuertemente
improntadas[5]. Son las
regiones 11p15, 15q11 y 15q12. Ello está en la línea de un trabajo, ya clásico[6],
sobre herencia de las marcas epigenéticas, en el que se había constatado la
diversa afectación por razón del sexo y de la estirpe -paterna o materna- de la
que procedía la pauta de metilación transgeneracional.
El hecho de que
bastantes de los genes relacionados con la obesidad estén improntados favorece
la transmisión de dicha deficiencia, al no contar con una eficaz diploidía de
los mismos.
4. La obesidad, ¿fenotipo favorable en ocasiones?
La ligazón posible
entre la obesidad y una mejor adaptación de la población al medio ambiente es
una paradójica consecuencia de lo expuesto en el anterior apartado 2, al
establecer plausibles analogías entre los mamíferos obesos y los supuestos de
polimorfismo (a veces, gigantismo) que se dan en los insectos sociales. De
hecho, sin necesidad de exigencias sociales, el mayor tamaño (incluida una
mayor adiposidad) de los individuos puede ser una cualidad positiva en determinados
casos: evitar la depredación; almacenar nutrientes para épocas de escasez;
defenderse de entornos hostiles climatológicamente hablando, etc.[7]
Diversas razas humanas, desde los esquimales a los samoanos, presentan grandes
cifras de obesidad (incluso mayoritarias), lo que supone la fijación de
caracteres que implican ventaja evolutiva, detectable a poco que analicemos su
historia y su entorno.
Sin llegar a
mostrar una ventaja comparativa tan evidente, hay algunos datos que parecen
acoger posiciones escépticas respecto al valor (positivo, negativo o neutro) de
la obesidad, al menos, no siendo del tipo grave o mórbido. Me refiero a hechos
como que la obesidad se incremente en sociedades ricas en alimentación (la gordura sería una adaptación a esa
riqueza, y no solo la consecuencia directa de una ingesta desmedida de
nutrientes, en especial, de grasas y azúcares, por parte del individuo
particular), como una forma de almacenar fuentes de energía para épocas de
mayor escasez; o la circunstancia -conocida y estudiada de antaño- de generar
obesidad en el periodo perinatal, configurando un metabolismo reactivo a la
escasez de alimento de la madre durante la gestación. El problema -es obvio
decirlo- deriva de que el cambio epigenético no siempre es factible ni, en el
mejor de los casos, se produce de modo rápido y sincrónico con el cambio de
panorama alimenticio medioambiental.
Igualmente, el
constante incremento que viene experimentando la estatura y -en proporción- el
peso y la anchura corporal suelen considerarse universalmente como positivas
para la especie. No deja de resultar caprichoso y, tal vez, antinatural que se rechace en cambio como
deletérea la tendencia a incrementar la masa adiposa (y el depósito de colágeno
en el hígado y los músculos), como si no estuviese en la línea del general
incremento de las dimensiones y peso de la especie humana.
5. Obesidad y déficits de memoria
En uno de los
estudios más inspiradores de los últimos años acerca de la obesidad, se ha
comprobado en ratones la conexión del fenotipo obeso con la desregulación de
las neuronas del hipocampo, en particular, y con la menor facilidad para
establecer conexiones sinápticas, en general[8].
La consecuencia es que los ratones obesos tienden a perder memoria espacial,
sin que la recobren fácil ni rápidamente cuando vuelven a una dieta equilibrada
y a perder el exceso de peso. Esta alteración neurológica se relaciona con una
minoración de función del gen SIRT1 y, por tanto, con menores dosis de la
proteína sirtuina-1 deacetilasa dependiente de NAD. Otros genes también
afectados son PPARGC1A, PPP1CB y REIN. Todos estos genes son objeto de una
creciente metilación, o bien, de una decreciente hidroximetilación (ambas cosas
tienen similares efectos) que, como decía, no parecen revertir claramente con una dieta menos rica en grasas o azúcares. En cambio, sí que mejora (o protege
mejor contra los efectos de la dieta hiperlipídica) la administración de resveratrol, principio activo que tiene
conocidos efectos opuestos a los de la dieta hipercalórica.
¿Sucederá lo
propio en humanos? No hay razón a priori
para un comportamiento diferente, toda vez que las vías metabólicas, los genes,
las deacetilasas de las histonas, etc. son análogos a los de los citados
roedores. De hecho, estudios clínicos apuntan a mucho más que una pérdida de
memoria fruto de la obesidad: Se alude a incidencia en la demencia senil, los
déficits cognitivos y de funciones intelectuales en general y, tal vez, en el
Alzheimer. En cualquier caso, una cosa es clara: la obesidad afecta, o puede
afectar, a todos los tejidos y órganos del cuerpo, no solo al tejido y panículo
adiposos. Y no hay ninguna razón para excluir al cerebro de tal influencia
negativa.
6. Nutrigenómica y nutriepigenómica
Uno de los puntos
más controvertidos en materia de obesidad es el de si cabe, y hasta qué punto,
esperar que cambien las señales epigenéticas por efecto de la alimentación. De
modo general, hemos de aceptar empíricamente que los patrones de nutrición
puedan alterar -para bien o para mal- las marcas epigenéticas y,
excepcionalmente, producir mutaciones genéticas; es decir, puede aceptarse en
abstracto una cierta reversibilidad. Este es el fundamento para condicionar las
formas, cantidades y nutrientes de la alimentación, a las exigencias
preventivas y terapéuticas frente a lacras como, por ejemplo, la obesidad. De
aquí, el origen de las pomposamente denominadas nutrigenómica y
nutriepigenómica[9], en las
que -al menos, por ahora- no se debe poner una elevada confianza, en cuanto a
su hipotética capacidad para modificar los caminos estrictamente genéticos de
la obesidad[10].
El punto más
sólidamente establecido de la nutriepigenética es el del consumo de sustancias
metiladoras (dadoras de grupos metilo), como son el ácido fólico, metionina,
colina, betaína y vitamina B12. Consumos suficientes de fibra
dietética y antioxidantes, así como parcos en ácidos grasos de cadena corta,
polifenoles y isoflavonas, y moderados de grasas y proteínas en general, son
otras tantas pautas correctas para prevenir la aparición de la obesidad y, en
ciertos casos, modificar una incorrecta metilación de los obesogenes. Dicha reversión epigenética es muy dependiente del
consumo de compuestos bioactivos (vitaminas A y B6; minerales, como
zinc, selenio, magnesio y cromo), así como de la edad a que se implante la
dieta saludable: Es obvio que la eficacia resulta mucho mayor durante el
periodo embrionario y la lactancia (en el que la responsabilidad dietética
recae sobre la madre), así como la primera infancia y, por razones de
desarrollo cuantitativo y hormonal, durante la pubertad.
Un descubrimiento
relativamente reciente es el de la gran importancia de la microbiota
intestinal, enorme y comensalista masa de bacterias (de 1,5 a 2 kg es el
cálculo que se hace para el intestino humano), con efectos tan relevantes en
las pautas alimenticias inconscientes del cerebro, que se ha llegado a hablar
de un complejo intestino – cerebro.
Las primeras aproximaciones a esa dinámica, que probablemente funcione mediante
metabolitos de las bacterias, parece haberse realizado en el díptero Drosophila melanogaster, o mosca del
vinagre, a raíz de su infección por bacterias oportunistas del género Lactobacillus, que también compartimos
los humanos[11].
En todo caso, la
nutrición de base científica y modo personalizado es una forma positiva y
recomendable para combatir la obesidad ya que, aunque no altere el epigenoma
(ni, menos aún, el genoma del individuo), evitará consumos inmoderados de
alimentos energéticos y de otras sustancias obesógenas. Una vida, a la vez, más
activa y menos estresante, así como una exposición a ambientes menos
contaminados, serán el complemento ideal de una acertada nutrición.
7. Obesidad y contaminantes
Los agentes
contaminantes pueden tener una importante incidencia en la aparición de la
obesidad, incluso alterando genes o marcas epigenéticas de eficacia obesógena.
Es indudable que la contaminación ambiental forma parte significativa de esa forma de vida obesógena, a la que
repetidamente vienen refiriéndose alarmados quienes estudian los aspectos
epidemiológicos de la obesidad en nuestros días.
Recientemente, un
artículo destacado se ha referido con detalle a la exposición al cadmio y/o el
plomo, como causa de alteraciones genéticas con posibles efectos neurológicos y
obesógenos, aunque los mismos no tengan una aparición inmediata[12].
El caso más claro en la literatura científica anterior hacía referencia a niños
nacidos en ambientes plomizos, que los
hacen nacer faltos de peso, pero luego engordan rápida y excesivamente. Es
obvio que hay una alteración funcional de genes, como SOX6, así como
hipometilación de transposones del tipo LINE1 y mutaciones en diversas islas
CpG, pero nos falta un estudio epigenético global sobre la cuestión.
Las consecuencias
de la exposición a metales pesados se producen, sobre todo, en el desarrollo
temprano del niño, y lo hacen de las formas más variadas que podamos imaginar.
En lo que se refiere a la obesidad, la neurotoxicidad de Pb y Cd influye, sobre
todo, alterando la percepción del apetito y la saciedad, al reducir los niveles
de BDNF (la proteína neurotrofina,
codificada por el gen del mismo acróstico), pero también decreciendo la
actividad motora y alterando los niveles de dopamina. También pueden entrar en
juego los procesos inflamatorios, el estrés oxidativo y los daños en la
microbiota del complejo intestino - cerebro.
8. Obesidad y cáncer: ¿una probabilidad?
Se ha apuntado la
posible comorbilidad de la obesidad con algunas formas de cáncer, al menos, por
la implicación en una y otras de los mismos genes. La cuestión ha saltado a un
primer plano al incidir sobre el gen P53, considerado por antonomasia el mayor protagonista
génico en los procesos cancerosos[13]:
Se considera que alrededor del 55% de los cánceres no podrían aparecer, si
dicho gen se encontrase plenamente activado. Pero, ¿cómo puede influir dicho
gen en la obesidad?
Una primera
aproximación ha sido la de encontrar en ratones con obesidad inducida por dieta
muy rica en grasas, una muy crecida proporción de la proteína p53 acetilada[14],
lo que implica un incremento de su vida media y una especial regulación como
factor de transcripción. Buscando, pues, los investigadores la afectación por
la obesidad de otros genes blanco (SIRT1, PPARGC1A, PP1CB…), han acabado por
hallar una imprevista coincidencia de aquella con el gen P53, codificador de la
proteína p53.
El segundo y
complementario paso ha sido el de dar la debida interpretación a una frecuente
mutación del gen P53, que se evidencia cuando en el aminoácido 72 de la
proteína p53, el gen codifica para arginina (R72), en vez de prolina (P72)[15].
Ya el hecho de que la alteración genética fuese abundante -mayoritaria,
incluso, en poblaciones humanas de lugares fríos- debía haber puesto en la
pista correcta: la variante R72 implica un carácter fenotípico favorable, pues
ha sido seleccionado para favorecer el almacenamiento de grasa corporal de
función termogénica. Claro está que, a falta de un control de la dieta y del
gasto de grasa, el beneficio puede convertirse en daño, haciendo realidad el
riesgo de padecer obesidad, esteatosis hepática o diabetes tipo 2, entre otras
patologías.
Otros genes
controlados por P53 actúan como respondedores tempranos a la acción de aquel.
Tal sucede con el NPC1|1 y el TNF. Actuando en sentido
inverso o antagónico, los fármacos que operan eficazmente sobre estos últimos
genes fueron administrados a los ratones con la alteración R72, logrando
decrementos significativos en el ritmo de aumento de peso y de la acumulación
de grasa, sin necesidad de alterar el tipo ni cantidad de alimentos.
9. Melatonina y obesidad
Sabido es que en
la mayor parte de los mamíferos, incluidos los humanos, existen dos variedades
de grasa, la blanca y la marrón o parda, de ubicación, características y
función notablemente diferentes. También lo es que, una vez pasada la infancia,
la grasa marrón (de función esencialmente termogénica y mucho menos peligrosa en términos de obesidad) queda
muy reducida en la especie humana (un adipocito marrón por cada cien a
doscientos blancos) y, en principio, es escasa la posibilidad de conversión de
un tipo de grasa en el otro.
Esto último es lo
que han intentado corregir investigadores de un programa conjunto
hispano-norteamericano, utilizando la administración de melatonina a ratas,
para conseguir una amplia conversión de la grasa blanca en marrón[16].
El éxito parece haber coronado su intento, lo que abre un camino prometedor
para limitar la obesidad, con la ayuda de una conducta complementaria
saludable: inducir o potenciar la producción de grasa marrón -termogénica-,
mediante programas de ejercicio físico en ambiente de baja temperatura.
El mecanismo
metabólico para la conversión de grasa blanca en marrón tiene como clave el
aumento de la capacidad termogénica molecular mitocondrial, al incrementar la
expresión de los niveles de la proteína desacoplante termogenina (UCP1),
responsable de la quema de calorías -y del adelgazamiento consiguiente-.
Todo esto confirma
los poderosos y positivos efectos de la hormona melatonina, producida
generalmente en la glándula pineal durante el sueño, entre los que se cuentan
los efectos antioxidantes, los antiinflamatorios y -ahora se ha constatado- los
antiobesogénicos.
[1] Estado de la cuestión hasta finales de 2013,
en S.J. van Dijk, P.L. Molloy, H. Varinli, J.L. Morrison, B.S. Muhlhausler
& members of EpiSCOPE, Epigenetics and human obesity, International Journal of Obesity, volume
39 (2015), 85-97. Véanse también, A): Blanca M. Herrera, Sarah Keildson &
Cecilia M. Lindgren, Genetics and epigenetics in obesity, PMC Maturitas, 2011 May, 69(1), 41-49.
B): Delphine Fradin, Pierre-Yves Boëlle, Marie-Pierre Belot, Fanny Lachaux,
Jorg Tost, Céline Besse, Jean-François Deleuze, Gianpaolo de Filippo &
Pierre Bougnères, Genome-wide methylation analysis identifies specific epigenetic
marks in severily obese children, Scientific
Reports, 7:46311, 07 April 2017, 1-8.
[2]
A): Wahl, S. & 106 autores más, Epigenome-wide association study of body
mass index, and the adverse outcome of adiposity, Nature, 2017 Jan 5; 541 (7635), 81-86. B): Bell, CG, The
epigenomic analysis of human obesity, Obesity
(Silver Spring), 2017 Sep; 25(9): 1471-1481.
[3]
Kevin Dalgaard y 29 autores más, Trim28 haploinsufficiency triggers
bi-stable epigenetic obesity, Cell 164,
January 28, 2016, 353-364.
[5] Ver nota 1, artículo de Blanca M. Herrera y
otras, Genetics and epigenetics in obesity, ibi cit.
[6]
Es conocido como el caso de Överkalix
(Suecia). Véase L.O. Byggren, P. Tinghög, J. Carstensen, S. Edvinsson, G.
Kaati, M.E. Pembrey, M. Sjöström, Change in paternal grandmothers’ early
food supply influenced cardiovascular mortality in the female grandchildren,
BMC Genetics, 2014 Feb 20, 15(1): 12.
[7] Vid. supra, nota 3. Además, F. Milagro &
J. Alfredo Martínez, La nutrición personalizada a través de la epigenómica,
Mediterráneo Económico, 27, 345-361.
[8]
F.D. Heyward, D. Gilliam, M.A. Coleman, C.F. Gavin, J. Wang, G. Kaas, R. Trieu,
J. Lewis, J. Moulden & D. Sweatt, Obesity weights down memory through a
mechanism involving the neuroepigenetic desregulation of Sirt1, J. Neurosci. 2016 Jan 27; 36(4):
1324-1335.
[9] Véanse el artículo citado en la nota 5, así
como J. Alfredo Martínez, Epigenética y nutrición de precisión: relaciones
con la obesidad, Rev. Esp.
Endocrinol. Pediatr. 2016; 7 (Suppl.).
[10] El escepticismo de algunos autores llega al
extremo de poner en duda si las marcas epigenéticas obesógenas son la causa o
el efecto de la obesidad; es decir, si primero es la obesidad y luego los
rasgos epigenéticos que la favorecen, o bien, de dichos rasgos deriva
posteriormente la obesidad.
[11]
Ver R. Leitao-Gonçalves, Z. Carvalho-Santos, A.P. Francisco, G. Tondolo
Fioreze, M. Anjos, C. Baltazar, A.P. Elias, P.M. Itskov, M.D.W. Piper, C.
Ribeiro, Commensal bacteria and essential amino acids control food choice
behavior and reproduction, PLOS
Biology, April 25, 2017.
[12]
Ver S.S. Park, D.A. Skaar, R.l. Jirtle & C. Hoyo, Epigenetics, obesity
and early-life cadmium or lead exposure, Epigenomics (2017) 9(1), 57-75.
[13]
Ver A): Malén Aznárez Torralvo, Doble
juego: asesino y guardián (el gen p53), El
País, 27 de enero de 2008, con entrevistas a los especialistas Manuel
Serrano, María Blasco y Miguel Ángel Piris. B): M. Gómez-Lázaro, F.J. Fernández
Gómez & J. Jordán, La proteína p53 en procesos neurodegenerativos en sus
25 años de historia, Rev. Neurol. 2004;
39(3): 243-250.
[15] Trabajo colectivo (con liderazgo de Maureen
Murphy), bajo los auspicios de The Wistar
Institute de Philadelphia: Véanse referencias oficiales de dicho Instituto,
publicadas en Internet con fechas 3 de marzo de 2016 y 22 de febrero de 2018.
[16] Véase
G. Fernández Vázquez, R.J. Reiter & A. Agil, Melatonin increases brown
adipose tissue and function in Zücker diabetic fatty rats: implications for
obesity control J Pineal Res. 2018
Feb 6.
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